Фактори транскрипції Pax

Гени парних боксів (Pax) кодують транскрипційні фактори (ТФ), керують ембріогенезом і мають вирішальне значення для підтримки плюріпотентності стовбурових клітин. Білки Pax характеризуються наявністю трьох консервативних елементів: двох ДНК-зв'язуючих доменів - парного домену (PD) і гомеодомену (HD) - і короткою октапептидною послідовністю (OP), розташованою між доменами PD та HD. PD складається з 128 амінокислот і встановлює специфічні для послідовності контакти з ДНК. Другий HD-домен парного типу, виявлений в декількох членах Pax, складається з 60 високо консервативних амінокислотних залишків. Він має гомологію з іншими продуктами генів гомеобоксу. PD може зв'язувати ДНК як незалежно, так і у вигляді кооперативної взаємодії з доменом HD. Сімейство Pax складається з дев'яти ТФ (PAX1-PAX9) у людей, а також у мишей (Pax1-Pax9). Вони діляться на підгрупи I-IV залежно від наявності, відсутності або усічення гомеодомену - підгрупи I (PAX1, PAX9), підгрупи II (PAX2, PAX5, PAX8), підгрупи III (PAX3, PAX7) і підгрупи IV (PAX4, PAX6) [225]. Важливість ролі генів Pax в розвитку підкреслює їх функція в регенерації тканин дорослих, а наслідки їх втрати, над-експресія або повторної експресії пов'язаної з патологією [1].

Роль в ембріональному розвитку

Під час розвитку, часові та просторові прояви експресії генів Pax строго регулюються. Експресія Pax спостерігається під час проліферації клітин, але вимикається під час термінального диференціювання. Експресія гена Pax у дорослих тканинах часто пов'язана з гомеостазом тканин [2].

Еволюційне значення

Гени Pax специфічні для тварин і до сих пір не виявлені в одноклітинних організмах, грибах або рослинах. Чотири гена Pax (Pax1 / 9, Pax2 / 5/8, Pax3 / 7 і Pax4 / 6) були виявлені в еволюційно древніх  хордових, амфіоксусах (наприклад, Brachiostoma floridae) і у оболочників (наприклад, Ciona intestinalis). Філогенетичний аналіз показав, що у предків хордових був присутній один ген Pax кожної підродини, що призвело до утворення Pax у амфіокса. Згодом відбулися два великих раунди дуплікацій всього генома, що привело до безлічі копій підродини Pax у хребетних. Згодом відбулася ще одна часткова дуплікація, в результаті якої ссавці отримали дев'ять генів Pax. Альтернативний сценарій міг би полягати в тому, що більше генів Pax виникло б після двох дуплікацій всього генома, а потім було втрачені під час еволюції хребетних. [3]

Участь в онкологічних процессах

Гени Pax, що відносяться до підгруп II і III, беруть участь в рухливості клітин, виживання клітин і самодостатності в сигналах зростання, таким чином сприяючи прогресуванню пухлини. І навпаки, гени Pax в підгрупах I і IV, які містять тільки один з цих доменів, рідко беруть участь в онкологічних захворюваннях або є індикаторами сприятливого прогнозу при раку.[4]

Було виявлено, що PAX1 гіперметилировані в тканинах раку шийки матки. З іншого боку, PAX2 експресується при раку яєчників, нирково-клітинному раку і при деяких ракових захворюваннях сечового міхура, де він має вирішальне значення для виживання пухлини, оскільки PAX2 регулює поверхневу металлопептідазу, A-дезінтегрін і металлопротеінази, що містить білок 10 (ADAM10) . Понад 70% клітинних ліній раку нирки несуть делеції / мутації в гені-супресорі пухлини Von Hippel Lindau, що, в свою чергу, сприяє експресії PAX2 в пухлинах нирок. При раку молочної залози PAX2 утворює комплекс з ядерних естрогенових рецепторів і регулює ерітробластичиний онкоген B2 (ERBB2), визначаючи таким чином відповідь на тамоксифен. Крім того, стійкість до апоптозу при саркомі Капоші пов'язана з експресією PAX2. Було показано, що в більшості альвеолярних рабдоміосарком PAX3 піддається хромосомної перебудові з FOXO1 / FKHR. Злиття PAX3-FKHR в ARMS є сильним регулятором транскрипції і вважається домінуючиєю дією онкопротеїнів. PAX3 також експресується в первинних меланомах, і його експресія в сторожових лімфатичних вузлах розглядається в якості прогностичного маркера для агресивних пухлин з поганим результатом. PAX4 активується в людських інсуліномах і функціонує як фактор виживання в клітинах інсуліном щурів за допомогою активації Bcl-xL[5].

Більшість В-клітинних новоутворень, включаючи В-клітинні лімфоми, демонструють надекспресію PAX5. Однак в раку печінки PAX5 діє як супресор пухлин, взаємодіючи з сигнальним шляхом p53. При раку молочної залози експресія PAX5 підсилює епітеліальну поведінку пухлинних клітин і асоціюється з кращим прогнозом у пацієнток. Виявлено, що експресія PAX6 пригнічує інвазивність клітин гліобластоми шляхом регуляції експресії матрикс-металлопротеінази 2. Крім того, PAX6 також знижує ангіогенез і підвищує чутливість клітин гліоми до відшарування і окисного стресу[6].

Подібно PAX3, хоча і рідше, PAX7 також піддається перебудові з FOXO1 / FKHR в ARMS. PAX8 піддається перебудові з рецептором γ, що призводить до активування проліфератором пероксисом (PPARγ), в аденокарциномі щитоподібної залози. Також було показано, що PAX8 необхідний для базальної транскрипції E2F1 і підтримки стабільності ТФ, Rb, при раку нирки, яєчників і щитоподібної залози. Крім того, PAX8 також регулює активність теломерази в деяких клітинних лініях гліобластоми. PAX9 посилюється і бере участь в стимуляції проліферації клітин раку легенів. Індуковане онкогенами виживання клітин при оральному плоскоклітинному раку опосередковується PAX9. Таким чином, гени Pax грають головну роль в наданні переваг зростання і виживання ракових клітин шляхом регуляції клітинної пластичності[7].

Примітки
  1. Huilgol, Dhananjay; Venkataramani, Prabhadevi; Nandi, Saikat; Bhattacharjee, Sonali (12 жовтня 2019). Transcription Factors That Govern Development and Disease: An Achilles Heel in Cancer. Genes 10 (10). с. 794. ISSN 2073-4425. doi:10.3390/genes10100794. Процитовано 28 жовтня 2019.
  2. Tabata, Hiromasa; Koinui, Akihiro; Ogura, Atsushi; Nishihara, Daisuke; Yamamoto, Hiroaki (1 квітня 2018). A novel nuclear localization signal spans the linker of the two DNA-binding subdomains in the conserved paired domain of Pax6. Genes & Genetic Systems 93 (2). с. 75–81. ISSN 1341-7568. doi:10.1266/ggs.17-00057. Процитовано 28 жовтня 2019.
  3. Relaix, Frédéric (2015-08). Pax genes: Master regulators of development and tissue homeostasis. Seminars in Cell & Developmental Biology 44. с. 62–63. ISSN 1084-9521. doi:10.1016/j.semcdb.2015.10.036. Процитовано 28 жовтня 2019.
  4. Zannino, Denise A.; Sagerström, Charles G. (24 жовтня 2015). An emerging role for prdm family genes in dorsoventral patterning of the vertebrate nervous system. Neural Development 10 (1). ISSN 1749-8104. doi:10.1186/s13064-015-0052-8. Процитовано 28 жовтня 2019.
  5. Monsoro-Burq, Anne H. (2015-08). PAX transcription factors in neural crest development. Seminars in Cell & Developmental Biology 44. с. 87–96. ISSN 1084-9521. doi:10.1016/j.semcdb.2015.09.015. Процитовано 28 жовтня 2019.
  6. Paixão-Côrtes, Vanessa R.; Salzano, Francisco M.; Bortolini, Maria Cátira (2015-08). Origins and evolvability of the PAX family. Seminars in Cell & Developmental Biology 44. с. 64–74. ISSN 1084-9521. doi:10.1016/j.semcdb.2015.08.014. Процитовано 28 жовтня 2019.
  7. Blake, J. A.; Ziman, M. R. (4 лютого 2014). Pax genes: regulators of lineage specification and progenitor cell maintenance. Development 141 (4). с. 737–751. ISSN 0950-1991. doi:10.1242/dev.091785. Процитовано 28 жовтня 2019.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.