Імунодепресивна терапія
1. Профілактична імуносупресивна терапія після трансплантації нирки здійснюється протягом невизначеного часу, за необхідності використовуються різні протоколи імуносупресії з можливою зміною препаратів. Пацієнтам перед проведенням трансплантації надається докладна інформація щодо необхідності комплаенсу і можливих наслідків (у тому числі несприятливих) відповідних імуносупресивних режимів стосовно виживання трансплантата і ризику для пацієнта. Всі пацієнти мають бути проконсультовані щодо ризику інфекції, серцево-судинних захворювань і злоякісних новоутворень, виникнення і перебіг яких погіршується при використанні будь-яких режимів імуносупресивної терапії.
2. Початкова імуносупресивна профілактика з використанням як циклоспорину, так і такролімусу, представляє на сьогодні найнадійніші дані щодо довгострокового прогнозу у порівнянні з новими препаратами. Моніторування вмісту в крові обох препаратів є необхідним для запобігання недостатньої імуносупресії (ризик відторгнення) і високих концентрацій препаратів у крові (велика кількість побічних ефектів, зокрема нефротоксичність).
3. Немає чітких клінічних доказів того, що призначення стероїдів може бути безпечно припинене при проведенні імуносупресивного режиму з використанням макролідів, однак вони можуть бути безпечно відмінені після 6 місяців прийому у пацієнтів, у яких не спостерігалося гостре відторгнення. На сьогодні мікофенолату мофетил чітко замінив азатіоприн, має переваги по ефективності й терапевтичному індексу та найважливіше — не проявляє нефротоксичності. У пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил (МФМ) і циклоспорин, дозування як циклоспорину, так і преднізолону може бути зменшене (або стероїди відмінені повністю). У пацієнтів, що отримують МФМ, необхідно регулярно моніторувати функцію кісткового мозку.
4. Довготривалі рівні виживання трансплантата і пацієнтів, які отримували лікування такролімусом + МФМ, не мають достатнього підтвердження для того, щоб робити висновки щодо їх безпечності й ефективності. Сіролімус, незважаючи на його ефективність у зниженні раннього відторгнення, ще не був оцінений у проспективних контрольованих дослідженнях у терміни понад 3 роки. Проте наявність і доступність цих п’яти безпечних ефективних імуносупресивних препаратів значно розширює можливості лікаря пристосовувати терапію до індивідуальних особливостей кожного пацієнта.
5. Використання поліклональних або моноклональних анти-Т-клітинних біологічних індукторів має певний ризик, особливо у пацієнтів, які не є природно імунізованими до вірусу Епштейна-Барра і цитомегаловірусу. Ця терапія не може рутинно використовуватися при першій трансплантації у хворих з низьким ризиком. Якщо така терапія все ж таки проводиться, пацієнт повинен бути попередньо поінформований щодо ризику вірусного інфікування та онкопатології. Високоспоріднені моноклональні антитіла (даклізумаб, базіліксімаб) є дорогими препаратами, однак можуть бути безпечно призначені як початкова терапія в комбінації з макролідною імуносупресивною терапією, оскільки доведена їх висока ефективність у зниженні частоти раннього відторгнення.
Основою успішної імуносупресивної терапії є принцип “балансу виживання”, тобто лікар повинен призначати дозування препаратів, необхідне для пригнічення відторгнення, і водночас не збільшити загальний ризик для життя і здоров'я реципієнта.
Наше розуміння механізмів, задіяних у процесі імунного відторгнення, сприяло розвитку сучасних безпечних імуносупресивних препаратів, спрямованих на специфічне пригнічення сенситизованої лімфоцитарної активності проти ниркового трансплантата. Однак до 1962 р. ниркові алотрансплантати відторгалися відразу або протягом 6 місяців, незважаючи на значні дози неселективних імуносупресантів (високі дози стероїдів, опромінення всього тіла або дренаж лімфатичного грудного протоку).
У 1962–1982 рр. азатіоприн (Імуран) і преднізолон забезпечили помірну ефективність і відносну дешевизну лікування, результатом чого був 60 %-ний рівень річного виживання трансплантата у реципієнтів після трупних пересадок. Однак ризик кровотечі, сепсису або метаболічних порушень залишався високим.
Синтез циклоспорину — інгібітора Т-клітин, що не викликає пригнічення кісткового мозку, — стало початком нової ери безпечної, більш ефективної імуносупресії для реципієнтів. Два базисних дослідження в 1979–1983 рр. забезпечили очевидні докази того, що використання циклоспорину зумовлює краще 3-річне виживання ниркового трансплантата у порівнянні з терапією азатіоприном. Важливо, що терапевтичний індекс режимів, що базувалися на циклоспорині, був кращим, тому з’явилася можливість зменшити дозування преднізолону, внаслідок чого зменшилася токсичність терапії щодо кісткового мозку. Як циклоспорин, так і інші часто вживані макроліди, кальценирин-інгібітори та такролімус мали значні побічні ефекти, що становило значний ризик для трансплантата і пацієнта.
Циклоспорин є нефротоксичним у більшості хворих, і його довгострокове використання може бути причиною хронічної нефропатії трансплантата. Він також спричиняє розвиток гіперхолестеринемій, артеріальної гіпертензії, гіпертрофії ясен, гірсутизму і акне.
Такролімус є більш сильним імуносупресантом, але його використання асоціюється з підвищеною частотою розвитку цукрового діабету, нефрологічних та електролітних порушень і нефротоксичністю (але меншою мірою, ніж у циклоспорину). Однак у період 1983–1995 рр. більшість спеціалістів-трансплантологів надавали перевагу циклоспорину, зважаючи на його вищу ефективність і відсутність токсичності щодо кісткового мозку. Ера циклоспорину зумовила значне підвищення рівня виживання ниркових трансплантатів і зробила можливими успішні трансплантації підшлункової залози, серця, печінки і легень.
Сучасні вимоги спрямовані на досягнення 10-річного виживання трансплантата, і фармацевтична промисловість доклала значних зусиль для пошуку не нефротоксичного, але сильнодіючого селективного імуносупресанта для трансплантації.
Нові препарати містять МФМ (СелСепт), що є похідним мікофенолової кислоти — препарату, який використовувався в 70-х роках минулого століття для лікування ревматоїдного артриту. Він діє шляхом інгібування дигідрогенази інозин-монофасфату, таким чином впливаючи на синтез гуанозину монофосфату в пуриновому обміні, від чого залежить функція і проліферація лімфоцитів. Він не є нефротоксичним, але у великих дозах (понад 2 г/добу) пригнічує функцію кісткового мозку і може викликати діарею у 15 % пацієнтів. Одночасне призначення МФМ з преднізолоном і циклоспорином або такролімусом дозволило зменшити дозування останніх, а також знизити рівень відторгнення.
Новий імуносупресант сіролімус (Рапамьюн) пригнічує проліферацію і диференціацію лімфоцитів. Він пригнічує як пов’язані, так і не пов’язані з кальцієм цикли обміну і блокує цитокінові сигнали проліферації Т-клітин. Подібні ефекти також спостерігаються на В-лімфоцитах. Була представлена ефективність поєднаного використання сіролімусу з циклоспорином у попередженні відторгнення, але при цьому спостерігалися дозозалежні побічні ефекти (тромбоцитопенія і гіперхолестеринемія).
Дані щодо виживання трансплантатів і пацієнтів при використанні цих нещодавно впроваджених препаратів базуються на проспективних дослідженнях тривалістю до 3 років. Циклоспорин і такролімус на сьогодні мають підтверджені дані щодо їх довготривалої ефективності і безпечності. Сіролімус починає використовуватися більш широко, але не є ліцензованим у Європі для рутинного призначення.
Профілактична імуносупресивна терапія в 1980-х роках, особливо у США, продемонструвала необхідність “ініціюючих” режимів з використанням біологічних препаратів, включаючи антитимоцит-глобулін (АТГ), у тому числі — після трансплантації нирки. Перевагою таких втручань є можливість припинення прийому циклоспорину протягом 10 днів відновлення трансплантата від ішемічного пошкодження, з наступною потрійною терапією після закінчення редукованого (без циклоспорину) курсу. Потрійна терапія первинно базувалася на циклоспорині, азатіоприні і преднізолоні, на сьогодні ж азатіоприн замінили на МФМ. Частота відторгнення трансплантата була загалом нижчою при використанні “ініціюючої” терапії, однак докази щодо вищого рівня довготривалого виживання трансплантата у пацієнтів, що отримують таку терапію, у порівнянні з тими, які її не отримували, відсутні. Ризик післяопераційної вірусної інфекції або онкопатології (посттрансплантаційного лімфопроліферативного процесу) збільшився у чутливих пацієнтів, які отримували “ініціюючу” терапію, у порівнянні з тими, які її не отримували.
З 1997 р. поліклональна АТГ або моноклональна ініціююча терапія була замінена на високоспецифічні антилімфоцитарні моноклональні антитіла (даклізумаб, базіліксімаб). Ці препарати призначаються коротким курсом під час посттрансплантаційного періоду, є безпечними, а в рандомізованих контрольованих дослідженнях доведено, що вони зменшують гостре клітинне відторгнення приблизно на 50 %.