Десмотеплаза

Десмотеплаза (англ. – Desmoteplase) – фібрин-специфічний (тромболітичний) препарат, який був розроблений датською фармацептичною компанією «LundbeckAS» в 2003 році на основі слини кажана-вампіру звичайного (лат. Desmodus rotundus), який знаходиться на стадії розробки та перебуває на клінічних дослідженнях ІІІ фази. У 2009 році було розпочато два великих випробування (DIAS-3 та DIAS-4) для перевірки безпечності препарату та ефективності лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом. Після невдалих тестів DIAS-3, DIAS-4, в грудні 2014 року компанія Lundbeck заявила, що припиняє розробку десмотеплази.[2]

Десмотеплаза
Молекулярна функція serine-type endopeptidase activityd[1]
Номер ферменту EC 3.4.21.68

Відкриття та історія

Ще в 1932 році, як відомо, слина вампіра (Desmodus rotundus) призводить до втручання в кровотворний механізм тварини-господаря.[3] У 1991 році було завершено дослідження ДНК-кодування чотирьох активаторів плазміногену, присутніх у слині кажана. З чотирьох, рекомбінантний активатор слинного плазміногену D. rotundus альфа-1 (rDSPAα1) вивчається далі.[4]

30 серпня біофармацевтична компанія «PAION AG» (Німеччина) повідомила про припинення участі в спільній розробці препарату десмотеплази з «Forest Laboratories, Inc.». На підставі результатів дослідження III фази DIAS-2 (застосування десмотеплази при гострому ішемічному інсульті) у зв'язку з прогнозованою затримкою подальшої розробки та необхідністю додаткових інвестицій «Forest» вирішила повернути «PAION» всі права на розробку десмотеплази в Північній Америці.

«PAION» і її інший партнер, компанія «LundbeckAS», в даний час завершують аналіз результатів дослідження. Також, для «Forest» вихід з союзу означатиме отримання 4,3 млн євро в якості відшкодування витрат на розробку препарату.

Зараз правами на препарат володіє Датська фармацевтична компанія «LundbeckAS».[5]

Хімічна структура

Десмотеплаза - це рекомбінантна форма DSPA (слиневий активатор плазміногену альфа 1). Структура десмотеплази схожа на rt-PA (альтеплаза), але вона не містить плазмін-чутливого сайту розщеплення та лізин-зв'язуючого домену Kringle 2. Як результат, деcмотеплаза, порівняно з rt-PA, має високу селективність фібрину, не має нейротоксичності та явного негативного впливу на гематоенцефалічний бар'єр. Десмотеплаза також має період напіввиведення (Biological half-life) близько чотирьох годин, а rt-PA має термінальний період напіввиведення з плазми близько 5 хвилин.[6]   

Механізм дії

Під дією десмотеплази білок плазміноген перетворюється на білок плазмін (серинова протеаза). Плазмін розщеплює згустки крові фібрину. Коли кажан-вампір кусає свою жертву, він виділяє фермент, який запобігає згортанню крові. Фермент називається DSPA (Desmodus rotundus слинний активатор плазміногену), і вчені хочуть використовувати DSPA як ліки від інсульту та інфаркту.

Десмотеплаза в клінічній випробувальній програмі проти гострого ішемічного інсульту

Два випробування II фази DIAS та DEDAS показали, що при внутрішньовенному введенні (IV) десмотеплази через 3-9 годин після появи симптомів ішемічного інсульту, вона була пов'язаною з високою швидкістю реперфузії та низькою швидкістю симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу в дозах до 125 мкг/кг.[7][8][9][10] У подальшому випробуванні DIAS-2 не мала такої самої користі. Це можна пояснити включенням значної кількості пацієнтів із легким інсультом на початковому рівні та малим обсягом невідповідності, пов’язаною із відсутністю оклюзії судин.[11] Пост-аналіз об'єднаних даних DIAS, DEDAS та DIAS-2 показав, що пацієнти, які мали проксимальну оклюзію судин головного мозку або високий ступінь стенозу за базовою ангіографією, мали позитивну відповідь на десмотеплазу.

У 2009 році розпочалися випробування DIAS-3 та DIAS-4 фази ІІІ, які планували зареєструвати 400 пацієнтів у всьому світі, які перенесли гострий ішемічний інсульт. Учасників лікували десмотеплазою внутрішньовенною болісною дозою 90 мкг/кг протягом 3-9 годин після початку симптому інсульту. Пацієнтів відбирали із оклюзією або високим ступенем стенозу (TIMI 0-1) в проксимальних церебральних артеріях, що оцінюється за допомогою магнітного резонансу або комп'ютерної томографічної ангіографії. По можливості, додаткові оцінки перфузійного та дифузійно-зваженого зображень були зроблені.

Результати досліджень DIAS-3 та DIAS-4 повинні були сказати, чи є десмотеплаза проривним методом лікування гострого ішемічного інсульту. У червні 2014 року Лундбек опублікував прес-реліз про дослідження DIAS-3, де було виявлено нейтральні результати в аналізах лікування. Частка пацієнтів, які мали позитивний клінічний результат, була порівняна у групі десмотеплаз (51,3%) та у групі плацебо (49,8%). Лундбек зазначив, що, аналізуючи протокол, десмотеплаза виявляла ефект схожий на плацебо. Публікація досі чекає кінцевих результатів.

Додаткові посилання

Примітки
  1. InterPro release 2019-Nov-12 — 2019-11-12 — 2019.
  2. BRIEF-Lundbeck discontinues development of desmoteplase and narrows 2014 profit guidance. Reuters (англ.). 18 грудня 2014. Процитовано 21 червня 2020.
  3. Hawkey, Christine (1967-11). Inhibitor of Platelet Aggregation Present in Saliva of the Vampire Bat Desmodus rotundus. British Journal of Haematology 13 (6). с. 1014–1020. ISSN 0007-1048. doi:10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x. Процитовано 21 червня 2020.
  4. Schleuning, Wolf-Dieter (2001). Vampire Bat Plasminogen Activator DSPA-Alpha-1 (Desmoteplase): A Thrombolytic Drug Optimized by Natural Selection. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis 31 (3-6). с. 118–122. ISSN 1424-8832. doi:10.1159/000048054. Процитовано 21 червня 2020.
  5. Efficacy and Safety Study of Desmoteplase to Treat Acute Ischemic Stroke (DIAS-4) - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov (англ.). Процитовано 21 червня 2020.
  6. Medcalf, Robert L (6 грудня 2011). Desmoteplase: discovery, insights and opportunities for ischaemic stroke. British Journal of Pharmacology 165 (1). с. 75–89. ISSN 0007-1188. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01514.x. Процитовано 21 червня 2020.
  7. Н.а, Шамалов; Г.р, Рамазанов; К.в, Анисимов; В.и, Скворцова (2011). Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика (3). ISSN 2074-2711. Процитовано 21 червня 2020.
  8. Elmaraezy, Ahmed; Abushouk, Abdelrahman Ibrahim; Saad, Soha; Eltoomy, Moutaz; Mahmoud, Osama; Hassan, Hossam Mahmoud; Aboelmakarem, Ahmed; Fotoh, Ahmed Aboel та ін. (2017). Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Metaanalysis of Randomized Controlled Trials. CNS & neurological disorders drug targets 16 (7). с. 789–799. ISSN 1996-3181. PMID 27978795. doi:10.2174/1871527315666161213110104. Процитовано 21 червня 2020.
  9. Hacke, Werner; Albers, Greg; Al-Rawi, Yasir; Bogousslavsky, Julien; Davalos, Antonio; Eliasziw, Michael; Fischer, Michael; Furlan, Anthony та ін. (2005-01). The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). Stroke 36 (1). с. 66–73. ISSN 0039-2499. doi:10.1161/01.str.0000149938.08731.2c. Процитовано 21 червня 2020.
  10. Furlan, Anthony J.; Eyding, Dirk; Albers, Gregory W.; Al-Rawi, Yasir; Lees, Kennedy R.; Rowley, Howard A.; Sachara, Christian; Soehngen, Mariola та ін. (2006-05). Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS). Stroke 37 (5). с. 1227–1231. ISSN 0039-2499. doi:10.1161/01.str.0000217403.66996.6d. Процитовано 21 червня 2020.
  11. Hacke, Werner; Furlan, Anthony J; Al-Rawi, Yasir; Davalos, Antoni; Fiebach, Jochen B; Gruber, Franz; Kaste, Markku; Lipka, Leslie J та ін. (2009-02). Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion–diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet Neurology 8 (2). с. 141–150. ISSN 1474-4422. doi:10.1016/s1474-4422(08)70267-9. Процитовано 21 червня 2020.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.