Нейропептиди
Нейропептиди — невеликі білкові молекули (що складаються з 30-100 амінокислотних залишків) центральних і периферичних нейронів. У більшості випадків, вони містяться в нейронах разом з низькомолекулярними нейротрансміттерами. На субклітинному рівні, нейропептиди вибірково зберігаються (поодиноко або найчастіше в комбінації) у великих гранулярних везикулах. Механізм їх вивільнення в синаптичну щілину відрізняється від класичного кальцій-залежного екзоцитозу. Таким чином вони здійснюють повільну синаптичну і/або несинаптичну комунікацію в нейронах. Наявність нейропептидів спостерігається скрізь в ЦНС і вони відповідають за функціональну взаємодію на обох пре- і постсинаптичному рівнях[1].
Більшість нейропептидів впливають на збудливість мембран. Також пептиди беруть участь у регуляції генної транскрипції, локальному кровообігу, сінаптогенезісі, побудові клітин глії. Що стосується ролі нейропептидів в міжклітинній комунікації, то вони приблизно в 50 разів більше «класичних» низькомолекулярних трансмітерів, і як наслідок, нейропептиди мають більше сайтів впізнавання для рецепторів, ніж нейромедіатори. Це відбивається в більш високій афінності та вибірковості зв'язування нейропептидів з молекулами у порівнянні з нейромедіаторами. Вони здатні досягти необхідного біологічного ефекту в значно меншій кількості. Період напіврозпаду(напівжиття) нейропептидів у позаклітинному просторі досить довгий: наприклад, періоди напіврозпаду окситоцину і вазопресину в мозку приблизно 20 хвилин в порівнянні з 2 хвилинами у крові. Зв'язування і дифузія великих молекул нейропептидів з рецепторами відбувається повільніше, але цей зв'язок більш міцний. Цими рецепторами зазвичай є 7 трансмембранних G-пов'язаних білків (GPCRs-G-protein-coupled receptors). Нейропептиди активують GPCRs-рецептори за механізмом десенсибілізації.
Біосинтез нейропептидів
Синтез нейропептидів це комплексний процес, відмінний від синтезу класичних нейромедіаторів. Попередники всіх біоактивних нейропептидів є великими, неактивними молекулами, які після синтезу в ЕПР направляються в апарат Гольджі для упаковки і подальшого виведення екзоцитозом. Білки-попередники зберігаються в секреторних гранулах разом з расщеплюючими ферментами — конвертазами, які розрізають їх на біоактивні пептиди. Тут відбуваються важливі посттрансляційні ферментативні модифікації кінцевих нейропептидів: глікозилювання, С-кінцеве амінювання, ацетилювання, фосфорилювання та ін. Молекули-попередники можуть містити декілька копій одного і того ж або різних пептидів. Інактивація нейропептидів в міжклітинному просторі відбувається за допомогою пептидаз.
Експресія нейропептидів
У нейронах існує як мінімум три типи експресії нейропептидів:
- Деякі пептиди присутні у великих кількостях при нормальних умовах, тобто вони є функціонально доступні в будь-який час.
- Другий тип нейропептидів зазвичай присутній в низьких або невизначуваних кількостях, які підвищуються при певних обставинах, наприклад при ушкодженні нерва. (тобто для їх активації необхідні певні стимули).
- Третій тип пептидів використовується в основному на ранніх стадіях розвитку, часто тільки пренатально, а потім після народження їх синтез пригнічується.
Один і той же пептид може належати кожній із трьох груп, що залежить від типу нейрона, в якому експресується даний нейропептид і як цей нейрон його «використовує».
Ендогенний синтез нейропептиду у відповідь на будь-яку зміну внутрішнього середовища призводить до вивільнення ряду інших пептидів, для яких сам нейропептид є індуктором. Якщо їх спільна дія односпрямована, ефект буде підсумованим і тривалим. Таким чином, послідовність сукупності пептидів утворює так званий пептидний регуляторний контінуум[2], особливість якого полягає в тому, що кожен з регуляторних пептидів здатний індукувати або інгібувати вихід ряду інших пептидів. В результаті первинні ефекти того чи іншого пептиду можуть розвиватися в часі у вигляді ланцюгових і каскадних процесів.
Розподіл і співіснування посередників
Нейропептиди присутні у всіх частинах нервової системи — нейронах головного мозку, спинного мозку, шлунково-кишковому тракті, у вегетативних та сенсорних гангліях. Крім того, вони майже завжди співіснують з одним або більше нейромедіатором. Винятком є нейрони, які містять безліч пептидів з окситоцином і вазопресином як основним посередником і для яких досі не визначений класичний нейромедіатор. Т.ч. нейропептиди або доповнюють класичні нейротрансмітери, впливаючи на їх активність, або виконують зовсім інші функції в нервовій системі, наприклад надаючи трофічний вплив[3].
Завдяки тому, що нейропептиди і молекули нейротрансмітерів, як правило, упаковані в різних везикулах, вони легко можуть бути випущені коордіновано при різних концентраціях внутрішньоклітинного Ca2+. Одночасне існування комбінації нейропептидів та класичних нейротрансмітерів дозволяє здійснювати швидку (2-5 мс) і повільну (100–500 мс) синаптичну комунікацію[4]. Крім того, було показано, що нейропептиди можуть бути вивільнені і впливати на великій відстані. Важливою властивістю нейропептидів є їх здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр.
Основне принципове розходження між нейропептидами і нейромедіаторами полягає в способі їх синтезу та інактивації після вивільнення. Класичні нейромедіатори синтезуються локально в нервових закінченнях і мають мембранний механізм зворотного транспорту. На відміну від них, нейропептиди синтезуються в тілі клітини de novo на рибосомах, а після виділення вони повинні пройти аксонний транспорт до нервових закінчень[3].
| Назва | Структура |
|---|---|
| Гормони гіпоталамуса | |
| Окситоцин | 9 амінокислотних залишків |
| Вазопресин | 9 АК залишків |
| Тіреотропний гормон (ТТГ) | 3 АК залишків |
| Соматостатин | 14 АК залишків |
| Кортіколіберін | 41 АК залишків |
| Тахікініни | |
| Нейрокінін, речовина К | 10 АК залишків |
| Речовина P | 11 АК залишків |
| Мет-і лей-енкефаліни | 5 АК залишків |
| Інші нейропептиди | |
| Натрійуретичний пептид | 32 АК залишків |
| Холецистокінін | 8 АК залишків |
| Галанін | 30 АК залишків |
| Нейротензін | 13 АК залишків |
Примітки
- Neuropeptides as synaptic transmitters //C.Salio, L. Lossi, F. Ferrini. Springer-Verlag 2006.}}
- Ашмарін І. П., Стукалов П. В. Нейрохімія. — М.: Вид-во Інст Біомед хімії РАМН, 1996}
- Neuropeptides — an overview // T.Hokfelt, C. Broberger, Z.Xu, V.Sergeyev, R. Ubink, M. Diez. Neuropharmacology 39 (2000) 1337–1356
- The roles of co-transmission in neural network modulation // M. Nusbaum, D. Blitz, A.Swensen. TRENDS in Neurosciences Vol.24 No.3 March 2001.}}