Вазопресин

Однією з найбільш важливих функцій вазопресину є регуляція утримання води в організмі; він вивільняється, коли організм зневоднений і змушує нирки зберігати воду, тим самим концентруючи сечу і зменшуючи її об'єм. У високих концентраціях вазопресин також підвищує кров'яний тиск, викликаючи помірне звуження судин. Крім того, він впливає на мозок, що було продемонстровано в дослідженнях на мишах: висока щільність розподілу рецепторів вазопресину AVPr1a у вентральних областях переднього мозку степової полівки сприяє утворенню і координації системи винагороди при виборі партнера, що має вирішальне значення для утворення зв'язку у парі.[3]

Дуже схожа речовина, лізин вазопресин (ЛВП) або ліпресин, має ті ж функції у свиней і часто використовується у лікуванні людей.

Вазопресин має два ефекти, що збільшують осмолярність сечі (підвищена концентрація) і знижують екскрецію води. До них належать:

1. Збільшення проникності клітин дистальних канальців і збірних трубочок у нирках для води, завдяки чому відбувається реабсорбція води і виділення більш концентрованої сечі, тобто антидіуретичний ефект. Це відбувається внаслідок вбудовування водних каналів (аквапорин-2) в апікальну мембрану епітеліальних клітин дистальних канальців і збірних трубочок. Аквапорини дозволяють воді рухатися за їхнім осмотичним градієнтом з нефрону, збільшуючи кількість води, що реабсорбується з фільтрату (утворюваної сечі) назад в кровотік. V2 рецептори, які є G протеїн-зв'язаними рецепторами на базолатеральній плазматичній мембрані епітеліальних клітин, з'єднуються з гетеротримерним G-протеїном G_с, який активує аденілатциклазу III і VI для перетворення АТФ в цАМФ, і 2 неорганічні фосфати. Зростання кількості цАМФ потім запускає вбудовування аквапорин-2 водних каналів шляхом екзоцитозу внутрішньоклітинних везикул і переробки ендосом. Вазопресин також підвищує концентрацію кальцію в клітинах збірних трубочок, епізодично вивільняючись з внутрішньоклітинного депо. Вазопресин, що діє з допомогою цАМФ, також збільшує транскрипцію гену аквапорину-2, тим самим збільшуючи загальну кількість молекул аквапорину-2 в клітинах збірних трубочок. Циклічний АМФ активує протеїнкіназу А (ПКА), зв'язуючись з її регуляторними субодиницями і дозволяючи їм відокремитися від каталітичних субодиниць. Відокремлення відкриває каталітичний сайт ферменту, що дозволяє додавати фосфатні групи до протеїнів (у тому числі протеїну аквапорин-2), які змінюють їхні функції.
2. Збільшення проникності збірних трубочок внутрішньої частини мозкового шару для сечовини шляхом регулювання витискання на поверхню клітини переносників сечовини,[4] що полегшує її реабсорбцію у кістковомозковий інтерстицій, коли вона проходить за градієнтом концентрації, який утворюється внаслідок видалення води із зв'язувальних канальців, збірних трубочок кіркового шару, і збірних трубочок зовнішньої частини мозкового шару.

Вазопресин збільшує периферичний судинний опір (звуження судин) і тим самим підвищує артеріальний тиск. Цей ефект мало проявляється у здорових людей, проте він стає важливим компенсаційним механізмом для відновлення артеріального тиску у випадку гіповолемічного шоку, що трапляється під час кровотечі.

АВП, що експресується у перивентрикулярній області гіпоталамуса у дорослих мишей.[5] Allen Brain Atlases

• Вазопресин залучений у процес формування пам'яті, в тому числі сповільнених рефлексів, образного мислення, короткострокової і довгострокової пам'яті, хоча механізм залишається невідомим. Тим не менш, синтетичний аналог вазопресину десмопресин є цікавим як імовірний ноотропний засіб.

• Вазопресин виділяється в мозок у циркадному ритмі нейронами супраоптичного ядра.

• Вазопресин, що виділяється з центрально проектованих нейронів гіпоталамусу, впливає на поведінку (агресія), регулювання кров'яного тиску та температури тіла.

• Цілком імовірно, що вазопресин діє у поєднанні з кортикотропін-рилізінг гормоном, модулюючи вивільнення кортикостероїдів з надниркових залоз у відповідь на стрес, а також під час вагітності та в період лактації у ссавців.[6][7][8]

• У дослідах на мишах було продемонстровано, що селективна блокада рецепторів AVPr1a у вентральному палідумі заважає степовим полівкам обирати партнера.[3]

• Останні дані свідчать про те, що вазопресин може мати знеболювальну дію, проте знеболювальний ефект вазопресину залежить від стресового стану і статі.[9]

• Дані експериментальних досліджень на тваринах показали, що точний розподіл вазопресину і його рецепторів у головному мозку пов'язаний з типовими зразками соціальної поведінки кожного виду. Зокрема, існують суттєві відмінності між моногамними і полігамними видами у розподілі рецепторів АВП, а іноді і в розподілі вазопресин-вмісних аксонів, навіть якщо порівнювати близькоспоріднені види.[10] Крім того, дослідження, які включають введення агоністів АВП у мозок, або блокування дії АВП, підтверджують гіпотезу, що вазопресин бере участь в розвитку агресії по відношенню до інших самців. Існує також доказ того, що відмінності в гені рецептора АВП в окремих особин виду можуть впливати на відмінності в соціальній поведінці.

• Є припущення, що генетичні варіації у чоловіків впливають на їхню поведінку у близьких стосунках. Мозок чоловіків використовує вазопресин як «нагороду» для формування міцного зв'язку з партнером, а чоловіки з одним або двома алельними генами більш схильні до розладів у сім'ї. Партнери чоловіків, які мають обидві алелі, що впливають на сприйняття вазопресину, розчаровані рівнем задоволеності, прихильності і згуртованості.[11]

Рецептори вазопресину розподілені вздовж шляху системи винагород (точніше — у вентральному палідумі), вони активуються, коли АВП вивільняється в процесі соціальної взаємодії (наприклад, спаровування) у моногамних степових полівок. Активація системи винагород підсилює таку поведінку, що призводить до обумовленого вибору партнера, і тим самим ініціює утворення зв'язку у парі.[12]

Вазопресин виділяється із задньої долі гіпофіза у відповідь на зниження обсягу плазми, на збільшення осмотичного тиску плазми, і у відповідь на виділення холецистокініну у тонкому кишечнику:

• Секреція у відповідь на зменшення обсягу плазми активується рецепторами тиску у венах, передсердях і сонних артеріях.
• Секреція у відповідь на збільшення осмотичного тиску плазми відбувається за участю осморецепторів у гіпоталамусі.
• Секреція у відповідь на збільшення рівня холецистокініну у плазмі вивчена недостатньо.

Нейрони, які виділяють АВП у супраоптичному ядрі і паравентрикулярному ядрі гіпоталамусу самі по собі є осморецепторами, але вони також отримують синаптичні вхідні сигнали інших осморецепторів, розташованих у областях, прилеглих до передньої стінки третього шлуночка мозку. До таких областей належать васкулярне тільце термінальної пластинки і субфорнікальний орган.

На секрецію вазопресину впливають багато факторів:

• Етанол (спирт) знижує кальцій-залежну секрецію АВП, блокуючи потенціалозалежні кальцієві канали у нейрогіпофізарних нервових закінченнях.[13]
• Ангіотензин II стимулює секрецію АВП, відповідно до своєї загальної судиннозвужуючої дії на організм.[14]
• Передсердний натрійуретичний пептид інгібує секрецію АВП, зокрема, шляхом інгібування ангіотензин II-індукованої стимуляції секреції АВП.[14]

Основним стимулом для секреції вазопресину є збільшена осмолярність плазми. Зниження обсягу позаклітинної рідини також має цей вплив, але є менш чутливим механізмом.

Майже весь АВП у периферичній крові виробляється задньою долею гіпофіза (за винятком випадків з АВП-секретуючими пухлинами). Вазопресин виробляється магноцеллюлярними нейросекреторними нейронами у паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса і супраоптичному ядрі. Потім вазопресин у складі нейросекреторних гранул, які знаходяться у тільцях Херінга (локалізовані розширення аксонів і нервових закінчень) проходить по аксону через лійку. Ці гранули переносять пептид безпосередньо до задньої долі гіпофіза, де він зберігається, поки не потрапляє в кров. Однак є два інших джерела АВП з важливими місцевими ефектами:

• АВП також синтезується парвоцелюлярними нейросекреторними нейронами у паравентрикулярному ядрі, транспортується і вивільняється в серединне піднесення, потім проходить через портальну систему гіпофіза в його передню частку, де він синергічно з кортикотропін-рилізінг гормоном стимулює кортикотропні клітини для вироблення АКТГ (сам по собі він є слабким засобом для посилення секреції).[15]
• Вазопресин також виділяється у мозок кількома різними популяціями менших нейронів.

Нижче наведена таблиця, яка узагальнює деякі дії АВП на його чотири рецептори, які по-різному виражені в різних тканинах і мають різні ефекти:

Знижена секреція АВП, або зниження ниркової чутливості до АВП призводять до нецукрового діабету — стану, що характеризується гіпернатріємією (підвищення концентрації натрію в крові), поліурією (надлишкове виробництво сечі), і полідипсією (спрага).

Високий рівень секреції АВП може призвести до гіпонатріємії. У багатьох випадках секреція АВП є нормальною (у зв'язку з гострою гіповолемію), і цей стан називається «гіповолемічна гіпонатріємія». У деяких хворобливих станах (серцева недостатність, нефротичний синдром) об'єм рідини в організмі збільшується, але виділення АВП не пригнічується з різних причин; цей стан називається «гіперволемічна гіпонатріємія». Частина випадків гіпонатріємії не характеризується ані гіпер-, ані гіповолемією. У цій групі (названій «еуволемічна гіпонатріємія»), секреція вазопресину обумовлена нестачею кортизолу або тироксину (гіпофункція надниркових залоз та гіпотиреоз відповідно) або дуже низьким рівнем екскреції розчинених речовин з сечею (потоманія, низькопротеїнова дієта), або ж вона є цілком неналежною. Ця остання категорія класифікується як синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ).[26]

СНС АДГ у свою чергу може бути викликаний рядом проблем. Деякі форми раку можуть викликати СНС АДГ, зокрема, дрібноклітинний рак легенів, і ряд інших пухлин. Різноманітні захворювання, що вражають мозок або легені (інфекції, кровотечі) можуть бути рушійною силою СНС АДГ. Ряд препаратів було пов'язано з СНС АДГ, таких як окремі антидепресанти (інгібітори зворотного захоплення серотоніну і трициклічні антидепресанти), протисудомний препарат карбамазепін, окситоцин (використовується, щоб викликати і стимулювати пологи), і хіміотерапевтичний препарат вінкристин. Зрештою, цей синдром може траплятися без чіткого пояснення.[26]

Гіпонатріємію можна лікувати з допомогою антагоністів рецепторів вазопресину[26]

Агоністи вазопресину використовуються терапевтично в різних станах. Його синтетичний аналог тривалої дії десмопресин використовується у станах, що характеризуються низькою секрецією вазопресину, а також для зупинки кровотеч (у деяких формах хвороби фон Віллебранда і у легкій формі гемофілії А) і у крайніх випадках нічного нетримання сечі у дітей. Терліпресин та споріднені аналоги використовуються за певних умов як судинозвужуючі засоби. Використання аналогів вазопресину для лікування варикозного розширення вен стравоходу почалося в 1970 році.[27]

Інфузії вазопресину також були використані як друга лінія лікування у пацієнтів з септичним шоком, які не реагують на високі дози інотропних препаратів (наприклад, допамін або норепінефрин).

Ін'єкції вазопресорів для лікування зупинки серця були вперше описапно в 1896 році австрійським вченим д-р Р. Готлібом, який описав вазопресор епінефрин як "вливання розчину екстракту наднирників для відновлення кровообігу, коли артеріальний тиск був знижений хлоралгідратом до рівня, який не можна виміряти ".[28] Сучасний інтерес до вазопресорів як засобів для лікування зупинки серця походить переважно з досліджень на собаках, проведених в 1960-х роках анестезіологами, докторами Джоном У. Пірсоном і Джозефом Стаффордом Реддінгом, в яких вони продемонстрували покращені результати з використанням додаткової внутрішньосерцевої ін'єкції адреналіну під час спроби реанімації після індукованої зупинки серця.[28] Крім того, внеском до ідеї, що лікування вазопресорами може бути корисним у разі зупинки серця, є дослідження, проведені на початку і в середині 1990-х років, які виявили значно більш високий рівень ендогенної сироватки вазопресину у дорослих після успішної реанімації у випадку позалікарняної зупинки серця в порівнянні з тими, хто не вижив.[29][30] Результати досліджень на тваринах підтримали використання вазопресину і адреналіну у спробах реанімації при зупинці серця, відзначається покращення коронарного перфузійного тиску[31], а також загальне покращення виживання в короткостроковій перспективі і неврологічних наслідків.[32]

Хоча обидва судинозвужуючі речовини, вазопресин та епінефрин, відрізняються тим, що вазопресин не має прямого впливу на скорочення серця як адреналін.[32] Таким чином, вазопресин теоретично має більшу перевагу у порівнянні з адреналіном при застосування у разі зупинки серця, оскільки не підвищує кисневу потребу міокарда та головного мозку.[32] Ця ідея призвела до проведення декількох досліджень для пошуку можливої різниці при клінічному застосування одного з цих двох гормонів. Невеликі початкові дослідження показали кращі результати при застосування вазопресину у порівнянні з адреналіном.[33] Однак при проведенні рандомізованих контрольованих випробувань дослідники не отримали очікуваних результатів при лікуванні вазопресином у випадках відновлення спонтанного кровообігу та покращення показника виживання до моменту виписки з лікарні,[33][34][35][36] до того ж систематичний огляд рецензованих літературних джерел та мета-аналіз опублікованих даних, завершений в 2005 році, не знайшли ніяких істотних відмінностей щодо застосування вазопресину (Таблиця 1).[31]

На даний час немає доказів значного підвищення виживання та покращенням неврологічних параметрів у пацієнтів, які отримують адреналіну і вазопресину під час зупинки серця.[31][34][38][39] Однак систематичний огляд рецензованої літератури з 2008 року виявив одне дослідження, яке показало статистично достовірне покращення у відновленні спонтанного кровообігу і виживанні до виписки зі стаціонару при застосуванні такого комбінованого лікування. На жаль, ті пацієнти, які дожили до виписки з лікарні, мали загальні несприятливі наслідки і багато з них мали постійні, важкі неврологічні розлади.[36][39] Пізніше опубліковані результати клінічних випробувань з Сингапуру показали аналогічні результати, виявивши, що комбіноване лікування лише покращує виживання до моменту госпіталізації, особливо в аналізі підгрупи пацієнтів з довшим часом «колапсу до прибуття швидкої», від 15 до 45 хвилин .[37] У таблиці 2 перераховані всі статистично значущі результати, виявленими у цих двох дослідженнях.

Методичні рекомендації Американської асоціації серця за 2010 рік щодо серцево-легеневої реанімації і невідкладної допомоги при серцево-судинних захворюваннях рекомендують застосування андреналіну у дорослих пацієнтів при зупинці серця (Class IIb, LOE A recommendation).[40] Вазопресин в методичній рекомендації не вказується як частина алгоритму допомоги у випадку зупинки серця.[40] Однак, дозволяється замінити першу або другу дозу адреналіну на одну дозу вазопресину при лікуванні цього гострого стану (Class IIb, LOE A recommendation).[40]

Антагоністи рецепторів вазопресину є речовинами блокують рецептори вазопресину. Вони можуть бути використані в лікуванні гіпонатріємії.[41]