Фармакокінетика

Фармакокінетика розвинулась значною мірою за останні чотири десятиріччя, широко використовуючи фізико-хімічні, біохімічні, математичні, статистичні, радіоімунні, ферментохімічні, спектрофотометричні, хроматографічні, полярографічні методи дослідження для встановлення загальних закономірностей взаємодії лікарської речовини і тканинних мішеней.

Біоаналітичні методи необхідні для побудови кривої "концентрація – час". Для вимірювання концентрації ліків у біологічній рідині, найчастіше в плазмі, застосовують хімічні методи. Точні біоаналітичні методи повинні бути вибірковими та чутливими. Наприклад, мікроскопічний термофорез може бути використаний для кількісної оцінки впливу біологічної рідини на спорідненість лікарського засобу до його мішені.

Фармакокінетичні властивості у хімії ліків — властивості молекул ліків, що визначають їхню здатність досягнути місця зв'язування цільової біомакромолекули, а також покинути це місце.[2]

Перший етап обумовлений шляхом введення препарату в організм та вивільненням ліків із лікарської форми.

Речовина може введена ентерально (через травний тракт) та парентерально (минаючи ШКТ). До ентерального належать такі способи: пероральний (проковтування лікарського засобу з подальшим проходженням його травним каналом), сублінгвальний (введення медикаментів під язик) та суббукальний (на слизову щоки), ректальний (у пряму кишку) і через зонд.

При сублінгвальному і суббукальному шляхах уведення всмоктування починається досить швидко, препарати виявляють загальну дію, обминають печінковий бар'єр, не вступають у контакт з хлористоводневою кислотою шлунка і ферментами травного каналу. Ентеральний шлях найпростіший і найзручніший для хворого, не вимагає умов стерильності. Але таким чином лікарські засоби піддаються впливу травних соків і можуть втрачати свою активність. Наступний шлях забезпечує вищу біодоступність ЛЗ, оскільки всмоктуються із просвіту прямої кишки через систему нижньої порожнистої вени, таким чином оминаючи печінку. Ректально лікарські засоби вводять у вигляді супозиторіїв (свічок) або клізм.

Парентеральні способи введення лікарські засоби: трансдермально, інгаляційно таін'єкційні (внутрішньовенно, вн.-м'язово, вн.-артеріально, підшкірно, вн.-порожнинно, субарахноїдально, субдурально, субокципітально, внутрішньокістково та ін.).

Трансдермальний (нашкірний) шлях широко використовується в дерматології для безпосереднього впливу на патологічний процес. Деякі речовини мають високу ліпофільність, можуть частково проникати через шкіру, всмоктуватись у кров і виявляти загальну дію. Під час інгаляції, вдихання газоподібних або дрібнодиспергованих твердих і рідких лікарських засобів (аерозолів) забезпечує майже таке саме швидке потрапляння їх у кров, як і введення у вену, не супроводжується травмуванням від ін'єкційної голки, що є важливим стосовно дітей, осіб похилого віку і виснажених хворих.

Проте найпоширенішим із парентеральних шляхів уведення є ін'єкційний. Введення у шкіру використовують переважно з діагностичною метою, а також при вакцинації. Підшкірний та внутрішньом'язовий способи використовують у разі неможливості введення речовин через рот або в вену, а також для подовження фармакотерапевтичного ефекту. Внутрішньовенне введення зберігає час, потрібний для всмоктування медикаментів при інших шляхах введення, дає можливість швидко створити в організмі максимальну їх концентрацію і одержати чіткий лікувальний ефект, що дуже важливо у випадках надання невідкладної допомоги. Введення в артерію дозволяє створити в ділянці кровопостачання даною артерією високу концентрацію лікарського засобу. Таким шляхом інколи вводять протипухлинні засоби. Лікарські засоби, які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, можуть бути введені під оболонки мозку – субарахноїдально, субдурально, субокципітально.

Це процес проникнення крізь біологічні мембрани в судинне русло і в тканини до специфічного клітинного рецептора. Процес всмоктування лікарських засобів залежить від способу проникнення (транспорту) їх з місця введення у внутрішнє середовище організму, відокремлене бар'єрними мембранами. Незважаючи на різноманітність цих біологічних структур, принцип проникнення через них подібний. В основі його лежать такі механізми: пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз.

Пасивна дифузія відбувається без витрат енергії і можлива у двох протилежних напрямах – всередину клітин і назовні. Напрям і швидкість пасивної дифузії визначаються різницею концентрацій речовини по обидва боки мембрани. При полегшеній дифузії відбувається транспорт лікарських засобів через біологічні мембрани за участю молекул специфічних носіїв. Речовини нерозчинні в ліпідах, погано дифундують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітелію кишок не перевищує 1 нм [1] тому через них проникають тільки вода, деякі іони (Na+, К+), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного й осмотичного тиску. Активний транспорт – це перенесення молекул лікарських засобів через біологічні мембрани. Піноцитоз (від грец.ріnо – пити, поглинати, cytus – клітина) – це корпускулярна абсорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням везикули (вакуолі) навколо речовини, що транспортується як при фагоцитозі.

Розподіл лікарського засобу в біологічних рідинах, органах і тканинах може бути рівномірним і нерівномірним. Істотне значення в розподілі лікарських засобів має їхня властивість розчинятися у воді або в ліпідах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються в тканинах (спирт етиловий, сечовина, пентоксифілін), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, тіопентал-натрій, аміназин. Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з надлишком маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах. Це може зменшувати ефективність лікування.

Лікарські засоби можуть накопичуватися у сполучній тканині (бензогексоній), у кістковій (тетрациклін). Місце накопичення і переважний вплив на даний орган не завжди співпадають. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст значно менший. Серцеві глікозиди накопичуються в надниркових залозах, а основний ефект їх полягає у стимуляції міокарда.

Біотрансформація (перетворення) лікарських засобів – це біохімічні процеси перетворення (метаболізму) ЛЗ із зміною їхніх фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, які можуть виводитись з організму.

Метаболізм лікарських засобів здійснюється за двома напрямками: зі зменшенням фармакологічної активності та токсичності і з підвищенням фармакологічної активності та токсичності. В організмі більшість ЛЗ піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, або біотрансформації, з утворенням полярних, тобто водорозчинних, сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Наприклад, місцевий анестетик – новокаїн гідролізується естеразами з утворенням діетиламіноетанолу і параамінобензойної кислоти. Ці сполуки не мають місцевознеболюючої активності. Утворені метаболіти можуть бути активнішими, ніж введені речовини. Так, антидепресант амітриптилін у процесі біотрансформації перетворюється в нортриптилін, який відрізняється вищою фармакологічною активністю. Спирт етиловий перетворюється в організмі в етиловий альдегід, що значно токсичніший.

Лікарські засоби, в тому числі різні хімічні сполуки (ксенобіотики), підлягають біотрансформації в різних органах і тканинах організму, але найактивніше – в печінці (особливо якщо препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар'єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінці кишечнику та ін.

Екскреція (елімінація) лікарського засобу або його метаболітів з організму є завершальним етапом взаємодії лікарського засобу і організму є виведення (екскреція) препарату (або його метаболітів) різними органами і тканинами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час лактації) залозами та ін. Основним шляхом виведення багатьох лікарських засобів і їх метаболітів з організму є ниркова екскреція (канальцева секреція і реабсорбція) та фільтрація у ниркових клубочках.