Біодоступність

Біодоступність визначається шляхом порівняння рівнів лікарського засобу у плазмі після певного шляху введення (наприклад, пероральне введення) та рівнів лікарських засобів у плазмі крові, що досягаються в/в ін’єкцією, при якій весь засіб швидко потрапляє в кровообіг. При прийомі препарату перорально у плазмі з’являється лише частина введеної дози. [14]

Побудувавши графік концентрації препарату в плазмі та часу, ми можемо виміряти площу під кривою (AUC). Ця крива відображає ступінь всмоктування препарату. Біодоступність препарату, що вводиться перорально, є відношенням площі, розрахованої для перорального прийому, порівняно з площею, розрахованою для внутрішньовенного введення.

${\displaystyle F=(AUC{\scriptstyle {\text{oral}}}/AUC{\scriptstyle {\text{injected}}})\times 100}$

Різні фізіологічні фактори знижують доступність ліків до їх надходження в системний кровообіг. Незалежно від того, приймається лікарський засіб з їжею або без їжі, це також впливатиме на абсорбцію. Інші ліки, що приймаються одночасно, можуть змінити абсорбцію та метаболізм першого проходження, перистальтика кишечника змінює розчинення препарату та може вплинути на ступінь хімічної деградації препарату кишковою мікрофлорою. Захворювання, що впливають на метаболізм печінки або функції шлунково-кишкового тракту, також матимуть вплив. Головні фактори:

Перорально введені препарати повинні проходити через стінку кишечника, а потім через портальний кровообіг до печінки; обидва вони є загальними місцями метаболізму першого проходження (метаболізм, який відбувається до того, як лікарський засіб досягає системного кровообігу). Таким чином, багато препаратів можуть метаболізуватися до досягнення адекватних концентрацій у плазмі крові. Низька біодоступність найчастіше зустрічається при пероральних лікарських формах погано розчинних у воді повільно всмоктуваних препаратів.

Недостатній час для всмоктування в шлунково-кишковому тракті є поширеною причиною низької біодоступності. Якщо препарат не розчиняється легко або не може проникнути через епітеліальну мембрану (наприклад, якщо він сильно іонізований і полярний), часу в місці всмоктування може бути недостатньо. У таких випадках біодоступність має тенденцію бути як сильно мінливою, так і стабільно низькою.

Вік, стать, фізична активність, генетичний фенотип, стрес, розлади (наприклад, ахлоргідрія, синдроми мальабсорбції) або попередні операції на ШКТ (наприклад, баріатрична хірургія) також можуть знижувати біодоступність препарату.

Хімічні реакції, що зменшують всмоктування, можуть зменшити біодоступність. Вони включають утворення комплексу (наприклад, між тетрацикліном та іонами полівалентних металів), гідроліз шлунковою кислотою або травними ферментами (наприклад, гідроліз пеніциліну та хлорамфеніколу пальмітату), кон’югацію в стінці кишечника (наприклад, сульфокон’югація ізопротеренолу), адсорбцію до інших препаратів (наприклад, дигоксин до холестираміну) та метаболізм просвітною мікрофлорою. [16]

Абсолютна біодоступність порівнює біодоступність активного лікарського засобу в системному кровообігу після невнутрішньовенного введення (тобто після перорального, окулярного, ректального, трансдермального, підшкірного або сублінгвального введення) та біодоступності того самого препарату після внутрішньовенного введення. Це частка лікарського засобу, що поглинається шляхом невентрального введення, порівняно з відповідним внутрішньовенним введенням того самого препарату. Порівняння має бути нормалізованим за дозою (наприклад, враховувати різні дози або різну вагу суб'єктів); отже, абсорбована кількість коригується діленням відповідної введеної дози.

У фармакології для того, щоб визначити абсолютну біодоступність препарату, слід провести фармакокінетичне дослідження, щоб отримати концентрацію лікарського засобу у плазмі в залежності від часового графіку для препарату як після внутрішньовенного (iv), так і позасудинного (невентрального, тобто перорального) введення. Абсолютна біодоступність — це коригована на дозу зона під кривою (AUC), яка не є внутрішньовенною, поділена на AUC внутрішньовенно. Формула для розрахунку абсолютної біодоступності препарату, що застосовується перорально (перорально), F, наведена нижче (де D — введена доза).

${\displaystyle {\displaystyle F_{\mathrm {abs} }={\frac {AUC_{\mathrm {po} }\times D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\times D_{\mathrm {po} }}}}\times 100}$

Отже, ліки, що вводяться внутрішньовенно, матимуть абсолютну біодоступність 100 % (f = 1), тоді як препарати, що вводяться іншими способами, зазвичай мають абсолютну біодоступність менше одиниці. Якщо порівняти дві різні лікарські форми, що мають однакові активні інгредієнти, і порівняти біодоступність двох препаратів, це називається порівняльною біодоступністю.

Хоча розуміння справжнього ступеня системного всмоктування (іменованого як абсолютна біодоступність) є однозначно корисним, на практиці воно визначається не так часто, як можна подумати. Причиною цього є те, що його оцінка вимагає внутрішньовенного введення; тобто шлях введення, який гарантує, що весь введений препарат досягає системного кровообігу. Такі дослідження коштують значних витрат, не останньою з яких є необхідність проведення доклінічних тестів на токсичність для забезпечення належної безпеки, а також потенційні проблеми через обмеження розчинності. Однак ці обмеження можна подолати, вводячи дуже низьку дозу (як правило, кілька мікрограмів) ізотопно міченого препарату одночасно з терапевтичною неізотопно міченою пероральною дозою (ізотопно мічена внутрішньовенна доза досить низька, щоб не порушувати системні концентрації лікарського засобу, досягнуті за допомогою маркованої пероральної дози). Потім внутрішньовенна та пероральна концентрації можуть бути деконволюційними внаслідок їх різної ізотопної конституції, і, отже, можуть бути використані для визначення пероральної та внутрішньовенної фармакокінетики з однаковою дозою. Ця методика усуває проблеми фармакокінетики з нееквівалентним кліренсом, а також дозволяє вводити внутрішньовенну дозу з мінімумом токсичності за рецептурою. Спочатку цю методику застосували із використанням стабільних ізотопів, таких як ¹³C, та мас-спектрометрії, щоб розрізнити ізотопи за різницею мас. Зовсім недавно препарати, мічені ¹⁴С, вводять внутрішньовенно, а прискорювач мас-спектрометрії (AMS) використовується для вимірювання ізотопно міченого препарату разом із мас-спектрометрією для маркованого лікарського засобу.[17]

Нормативної вимоги щодо визначення внутрішньовенної фармакокінетики або абсолютної біодоступності не існує, однак контролюючі органи іноді вимагають інформації про абсолютну біодоступність позасудинного шляху у випадках, коли біодоступність очевидно низька або мінлива, і існує доведена залежність між фармакодинамікою та фармакокінетикою у терапевтичних дозах. У всіх таких випадках для проведення дослідження абсолютної біодоступності потрібно вводити препарат внутрішньовенно.[18]

Внутрішньовенне введення препарату, що розвивається, може надати цінну інформацію про основні фармакокінетичні параметри об'єму розподілу (V) та кліренсу (CL).[18]

У фармакології відносна біодоступність вимірює біодоступність (оцінюється як AUC) препарату (A) певного лікарського засобу у порівнянні з іншим препаратом (B) того самого препарату, зазвичай встановленим стандартом, або шляхом введення іншим шляхом. Коли стандарт складається з внутрішньовенно введеного препарату, це відоме як абсолютна біодоступність.

${\displaystyle {\displaystyle F_{\mathrm {rel} }={\frac {AUC_{\mathrm {A} }\times D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\times D_{\mathrm {A} }}}}\times 100}$

Відносна біодоступність - один із заходів, що застосовується для оцінки біоеквівалентності (БЕ) між двома лікарськими препаратами. Для схвалення FDA загальний виробник повинен продемонструвати, що 90% довірчий інтервал для відношення середньої реакції (зазвичай AUC та максимальної концентрації, Cmax) свого продукту до реакції "лікарського засобу" знаходиться в межах межі від 80% до 125%. Де AUC відноситься до концентрації лікарського засобу в крові за час t = 0 до t = ∞, Cmax відноситься до максимальної концентрації препарату в крові. Коли дається Tmax, це стосується часу, необхідного лікарському засобу для досягнення Cmax.

Хоча механізми, за допомогою яких препарат впливає на біодоступність та біоеквівалентність, широко вивчались у лікарських засобах, фактори рецептури, що впливають на біодоступність та біоеквівалентність у харчових добавках, в основному невідомі [19]. Як результат, в науках про харчові продукти відносна біодоступність або біоеквівалентність є найпоширенішим показником біодоступності, порівнюючи біодоступність одного препарату одного і того ж дієтичного інгредієнта з іншим.

Біодоступність препарату значною мірою визначається властивостями лікарської форми, які частково залежать від його конструкції та виготовлення. Відмінності в біодоступності серед рецептур даного препарату можуть мати клінічне значення; таким чином, знання того, чи є лікарські препарати еквівалентними, є важливим.

Хімічна еквівалентність вказує на те, що лікарські засоби містять однакову активну сполуку в однаковій кількості та відповідають чинним офіційним стандартам; однак неактивні інгредієнти лікарських засобів можуть відрізнятися. Біоеквівалентність вказує на те, що лікарські засоби при введенні одному і тому ж пацієнту в одному режимі дозування призводять до еквівалентних концентрацій препарату в плазмі та тканинах. Терапевтична еквівалентність вказує на те, що лікарські засоби, що вводяться одному пацієнту в одному режимі дозування, мають однакові терапевтичні та несприятливі ефекти.[16]

Очікується, що біоеквівалентні продукти будуть терапевтично еквівалентними. Терапевтична нееквівалентність (наприклад, більше побічних ефектів, менша ефективність) зазвичай виявляється під час тривалого лікування, коли пацієнтам, які стабілізуються на одному складі, дають нееквівалентний замінник.

Іноді терапевтична еквівалентність можлива, незважаючи на різницю в біодоступності. Наприклад, терапевтичний індекс (відношення мінімальної токсичної концентрації до середньої ефективної концентрації) пеніциліну настільки широкий, що на ефективність та безпеку, як правило, не впливають помірні різниці в концентрації в плазмі через різницю в біодоступності продуктів пеніциліну. На відміну від цього, для препаратів із відносно вузьким терапевтичним індексом різниця біодоступності може спричинити значну терапевтичну нерівність.

Напіввиведення = скільки часу потрібно, щоб рівень препарату в крові знизився до половини того, що був у рівновазі. Насправді існує два типи напіввиведення:

• "розподіл" = коли рівні плазми падають наполовину від рівня рівноваги через розподіл / зберігання у резервуарах тканин тіла;
• “елімінація” = коли рівень плазми падає до половини, ніж був у рівновазі через метаболізм та елімінацію препарату. Зазвичай елімінація напіввиведення використовується для визначення режимів дозування та для вирішення, коли безпечно ставити пацієнтів на новий препарат. [14]

У порівнянні з ліками, існують суттєві відмінності для харчових добавок, які впливають на оцінку їх біодоступності. Ці відмінності включають наступне: той факт, що харчові добавки забезпечують переваги, що мають змінний і часто якісний характер; вимірювання поглинання поживних речовин не має точності; харчові добавки вживають для профілактики та самопочуття; харчові добавки не мають характерних кривих доза-реакція; і інтервали дозування харчових добавок, отже, не є критичними на відміну від медикаментозної терапії. [20]

Крім того, відсутність визначеної методології та нормативних актів, що стосуються споживання дієтичних добавок, перешкоджає застосуванню заходів біодоступності порівняно з ліками. У клінічних випробуваннях з дієтичними добавками біодоступність головним чином фокусується на статистичних описах середніх або середніх відмінностей AUC між групами лікування, хоча часто не вдається порівняти або обговорити їх стандартні відхилення або міжособистісні варіації. Ця невдача залишає відкритим питання про те, чи може людина в групі відчувати переваги, описані порівнянням середньої різниці. Далі, навіть якби це питання обговорювалось, важко було б донести значення цих міжсуб'єктних відхилень до споживачів та/або їхніх лікарів.

Введення речовини безпосередньо в кров (наприклад, крапельним шляхом) гарантує, що вона матиме повний ефект. Інші методи, такі як прийом таблетки всередину, менш докучливі, але і менш ефективні. Наприклад, шлункова кислота може знищити корисні речовини до того, як вони потраплять у кров. У цих випадках важливо підвищити біодоступність для збільшення всмоктування та ефективності. [21]

На біодоступність добавок впливає цілий ряд факторів:

1. Формулювання добавки;
2. Спосіб доставки. Наприклад, у деяких випадках капсули ефективніші, ніж таблетки;
3. Циркадний ритм - рекомендується приймати деякі добавки в певний час доби, щоб забезпечити максимальне засвоєння;
4. Взаємодія з іншими речовинами системи. Наприклад, добавки кальцію ускладнюють засвоєння заліза;
5. Здоров'я шлунково-кишкового тракту.

Ці фактори допомагають пояснити, чому неефективна добавка для однієї людини може бути високоефективною для іншої. На щастя, деякі з них можна вирішити, застосовуючи науковий підхід до створення добавок. Як і будь-який інший препарат, гарантії успіху не існує, але, вибір високодоступної біодоступної добавки збільшить ймовірність того, що вона допоможе досягти цілей щодо здоров’я. [21]

Оскільки різноманітність доставки ліків продовжує розширюватися з урахуванням потреб пацієнтів, ризик помилок у призначенні буде зростати. Нюансові відмінності між етикетками ліків або різними дозами одного і того ж препарату з різними шляхами введення можуть бути причиною помилки людини. У найбільш об'єктивному сенсі фізіологічний прояв цих помилок можна простежити за відхиленнями від змін основних фармакокінетичних принципів. Зосередження уваги на біодоступності може слугувати важливою деталлю для розгляду взаємодії пацієнт-препарат та пацієнт-пацієнт. [22]

Першим кроком до пом’якшення медичних помилок, пов’язаних з біодоступністю, є спільне знання основних принципів біодоступності між членами міжпрофесійної групи, яка здійснює догляд за пацієнтом. Включення цих знань в рамках навчання персоналу може бути дуже важливим для покращення лікування. Медсестри з підвищеною оцінкою біодоступності можуть ефективніше використовувати історію хвороби, показники життєдіяльності та перелік ліків і стати ще одним бар'єром для несприятливих явищ, пов’язаних з препаратами. Ці знання можуть надати додаткову впевненість медсестрам, які виконують введення лікарських препаратів для пацієнтів. [22]

Оскільки більше можливостей для медичних помилок, поштовх падає на створення та підтримку системи, яка ефективно пом’якшує ці помилки. Спілкування між членами міжпрофесійної команди може значно зменшити ризик помилок у рецептах. Показано, що регулярне використання фармацевтів для підтримки фармацевтичних рішень ефективно знижує ризик несприятливих явищ, пов’язаних з ліками.[23] Коли це дозволяє можливість, фармацевти можуть провести огляд замовлення ліків перед введенням препарату. Огляд фармацевта - ще одна перешкода для небезпечних випадків, пов’язаних з препаратами, оскільки їх більш детальна фармацевтична експертиза добре вплине ​​на обстеження ширшого кола потенційних лікарських взаємодій.

• Фармакокінетика
• Фармакологія