MCD-пептид

MCD-пептид (англ. mast cell degranulating (MCD) peptide) — катіонний пептид, який складається з 22 амінокислотних залишків та є одним з компонентів отрути джмеля (Megabombus pennsylvanicus). При низьких концентраціях, МКД пептид може стимулювати дегрануляцію тучних клітин. При більш високих концентраціях, він володіє протизапальними властивостями. Крім того, він є сильним блокатором потенціал-чутливих калієвих каналів.

Амінокислотна послідовність MCD-пептиду [1]
Met - Cys - Ile - Cys - Lys - Asn - Gly - Lys - Pro - Leu - Pro - Gly - Phe - Ile - Gly - Lys - Ile - Cys - Arg - Lys - Ile - Cys - Met - Met - Gln - Gln -Thr - His(NH2)

Джерело токсину

MCD-пептид є компонентом отрути джмеля Megabombus pennsylvanicus[2]. Окрім MCD-пептиду, мелітин і апамін також були ідентифіковані в отруті цього виду і також описуються як потенціал-залежні антагоністи. MCD-пептид також присутній в отруті медоносної бджоли Apis mellifera[3].

Будова

MCD-пептид є катіонним пептидом, який складається з 22 амінокислотних залишків з двома дисульфідними містками[4]. Хоча послідовність MCD-пептид виявляє схожість з апаміном[5], вони мають різні токсичні властивості. MCD-пептид належить до великої родини, яка складається з численних похідних, взаємодіючих з різними цілями та, відповідно, виявляючих різні токсичні ефекти[4].

Механізм дії

Завдяки своїм імунотоксичним властивостям, низька концентрація MCD-пептиду здатна шляхом вивільнення гістаміну викликати дегрануляцію тучних клітин; при більш високих концентраціях він виявляє протизапальну активність[6].

Через його вплив на іонні канали, MCD-пептид може індукувати довготривале потенціювання в СА1 області гіпокампу[7]. Він зв'язує і інактивує потенціал-залежні калієві канали, включаючи швидко-інактивуючі (А-типу) і повільно-інактивуючі (затримуючого випрямлення) K+-канали. Сайт зв'язування MCD-пептиду на K+-іонно-канальному білковому комплексі є мультимерним білком, що складається з поліпептидних ланцюгів з молекулярною масою між 76000-80000 і 38000 а.о.м.[8]. Блокуючи калієві канали, MCD-пептид може збільшити тривалість потенціалів дії і підвищити збудливість нейронів[6] .

Мішень токсину

MCD-пептид має імунотоксичні, а також нейротоксичні властивості в зв'язку з різними активними ділянками MCD-пептиду[6]. MCD-пептид здійснює імунотоксичний вплив на тучні клітини[1], вивільнюючи з них гістамін[9]. MCD-пептид був також описаний як потужний модулятор потенціал-залежних іонних каналів. Він зв'язується з декількома підкласами потенціал-залежних іонних каналів (Kv каналів), включаючи Kv1.1, Kv1.6, та менш сильнодіючий для Kv1.2[10][11][12][13]. Відповідно, MCD-пептид може діяти в різних областях головного мозку щурів, включаючи мозочок, стовбур головного мозку, гіпоталамус, смугасте тіло, середній мозок, кору головного мозку[6][14] та гіпокамп[6]. Проте, MCD-пептид не виявляє активності в периферичній нервовій системі[14].

Токсичність

Нейротоксичність MCD-пептиду є відокремленою від своєї функції функції вивільнення гістаміну[2]. Вивільнення гістаміну під впливом низьких концентрацій MCD-пептиду призводить до дегрануляції тучних клітин[4] ,[7], а при більш високих концентраціях виявляє протизапальну активність[4][15]. Цей вплив MCD-пептиду на тучні клітини, як вважають, бере участь в алергічних та запальних процесах, пов'язаних з реакціями гіперчутливості I типу[16].

MCD-пептид виявляє нейротоксичність шляхом індукції епілептиформних припадкіа у щурів при інтравентрикулярному введенні. Ця токсичність зумовлена блокадою MCD-пептидом потенціал-залежних калієвих каналів[15]. Тим не менш, MCD-пептид не виявляє будь-якої токсичності при периферичному введенні, навіть у високих дозах[14].

Терапевтичне застосування

Виконуючи функцію активатора тучних клітин, MCD-пептид викликає значне збільшення антиген-специфічних сироваткових імуноглобулінів G (IgG)[17]. Таким чином, він використовується як ад'ювантна вакцина. Аналоги MCD-пептиду, такі як [Ala12] MCD, забезпечують основу для розробки агентів, які можуть запобігти взаємодії IgE з Fc-рецептором I типу α і зниження алергічних станів[18][19].

Посилання
  1. Argiolas, A; Herring, P; Pisano, JJ (1985). Amino Acid Sequence of Bumblebee MCD Peptide: A New Mast Cell Degranulating Peptide From the Venom of the Bumblebee Megabombus pennsylvanicus. Peptides 6 (3): 431–436. PMID 2421265. doi:10.1016/0196-9781(85)90410-3.
  2. Breithaupt, H; Habermann, E (1968). Mastzelldegranulierendes Peptid (MCD-Peptid) aus Bienengift: Isolierung, biochemische und pharmakologische Eigenschaften. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. Exp. Path. 261 (3): 252–270. doi:10.1007/BF00536989.
  3. Bessone, R; Martin-Eauclaire, MF; Crest, M; Mourre, C (2004). Heterogeneous competition of Kv1 channel toxins with kaliotoxin for binding in rat brain: autoradiographic analysis. Neurochem Int. 45 (7): 1039–47. PMID 15337303. doi:10.1016/j.neuint.2004.05.006.
  4. Buku, A (1999). Mast cell degranulating (MCD) peptide: a prototypic peptide in allergy and inflammation. Peptides 20 (3): 415–20. PMID 10447103. doi:10.1016/S0196-9781(98)00167-3.
  5. Gmachl, M; Kreil, G (1995). The precursors of the bee Venom Constituents Apamin and MCD Peptide Are Encoded by two Genes in Tandem Which Share the Same 3'- Exon. J Biol Chem 270 (21): 12704–12708. PMID 7759523. doi:10.1074/jbc.270.21.12704.
  6. Dreyer, F (1990). Peptide Toxins and potassium channels. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol 115.
  7. Cherubini, E; Ben Ari, Y; Gho, M; Bidard, JN; Lazdunski, M (1987). Long-term potentiation of synaptic transmission in the hippocampus induced by a bee venom peptide. Nature 328 (6125): 70–3. PMID 2885754. doi:10.1038/328070a0.
  8. Rehm, H; Lazdunski, M (1988). Purification and subunit structure of a putative K+-channel protein identified by its binding properties for dendrotoxin I. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (13): 4919–23. PMC 280549. PMID 2455300. doi:10.1073/pnas.85.13.4919.
  9. King, TP; Jim, SY; Wittkowski, KM (2003). Inflammatory role of two venom components of yellow jackets (Vespula vulgaris): a mast cell degranulating peptide mastoparan and phospholipase A1. Int. Arch. Allergy Immunol 131 (1): 25–32. PMID 12759486. doi:10.1159/000070431.
  10. Pongs, O (1992). Molecular biology of voltage-dependent potassium channels. Physiol. Rev 72: 69–88.
  11. Grissmer, S; Nguyen, AN; Aiyar, J; Hanson, DC; Mather, RJ; Gurman, GA; Karmilowicz, MJ; Auperin, DD та ін. (1994). Pharmacological characterization of five cloned voltage-gated K+ channels, types Kv1.1, 1.2, 1.3, 1.5, and 3.1, stably expressed in mammalian cell lines. Mol Pharmacol 45 (6): 1227–1234. PMID 7517498.
  12. Harvey, AL (1997). Recent studies on dendrotoxins and potassium ion channels. Gen. Pharmacol 28 (1): 7–12. PMID 9112070. doi:10.1016/S0306-3623(96)00173-5.
  13. Stühmer, M; Ruppersberg, J; Schröter, K; Sakmann, B; Stocker, M; Giese, K; Perschke, A; Baumann, A та ін. (1989). Molecular basis of functional diversity of voltage-gated potassium channels in mammalian brain. EMBO J 8 (11): 3235–3244. PMC 401447. PMID 2555158.
  14. Taylor, J; Bidard, J; Lazdunski, M (1984). The characterization of high affinity binding sites in rat brain for the mast cell degranulating peptide from bee venom using purified monoiodinated peptide. J Biol Chem 259 (2): 13957–13967. PMID 6501283.
  15. Ziai, M; Russek, S; Wang, H; Beer, B; Blume, A (1990). Mast cell degranulating peptide: a multi-functional neurotoxin. J Pharm Pharmacol 42 (7): 457–461. PMID 1703229. doi:10.1111/j.2042-7158.1990.tb06595.x.
  16. Schwartz, L (1994). Mast cells function and contents. Curr. Opin. Immunol. 6 (1): 91–97. PMID 8172685. doi:10.1016/0952-7915(94)90039-6.
  17. McLachlan, J; Shelburne, C; Hart, J; Pizzo, S; Goyal, R; Brooking-Dixon, R; Staats, H; Abraham, S (2008). Mast cell activators: a new class of highly effective vaccine adjuvants. Nat Med. 14 (5): 536–41. PMID 18425129. doi:10.1038/nm1757.
  18. Buku, A; Condie, BA; Price, JA; Mezei, M (2005). [Ala12]MCD peptide: a lead peptide to inhibitors of immunoglobulin E binding to mast cell receptors. J Pept Res 66 (3): 132–137. PMID 16083440. doi:10.1111/j.1399-3011.2005.00281.x.
  19. Buku, A; Priceb, JA; Mendlowitzc, M; Masurd, S (2001). Mast cell degranulating peptide binds to RBL-2H3 mast cell receptors and inhibits IgE binding. Peptides 22 (12): 1993–1998. PMID 11786182. doi:10.1016/S0196-9781(01)00542-3.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.