Бета-блокатор

Оскільки в багатьох випадках корисний терапевтичний ефект несе блокада лише β1-адренорецепторів (при стенокардії, артеріальній гіпертензіії) а блокада β2-адренорецепторів не бажана — черговим етапом в розробці цього класу препаратів стали вибіркові блокатори β1-адренорецепторів. Звідси β-блокатори поділяють на селективні, тобто такі, що здатні блокувати тільки бета1-адренорецептори та неселективні, що взаємодіють з усіма бета-адренорецепторами в організмі.

Кардіопротекторна активність ліпофільних β-адреноблокаторів утричі вища, ніж гідрофільних[5]. Тому при виборі β-блокатора для лікування ішемічної хвороби серця цю властивість беруть до уваги. Єдиним кардіоселективним ліпофільним β-адреноблокатором є небіволол[7][8].

Деякі з бета-блокаторів здатні проявляти власну симпатоміметичну активність, тобто справляти симпатотонічний ефект при низькому тонусі симпатичної нервової системи і блокуючу активність при підвищеному її тонусі на фоні блокування рецептора[9]. Сьогодні під терміном «внутрішня симпатоміметична активність» (ВСА) розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецептора. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослідженнях, проведених в 80-х роках минулого століття виявилися лише препарати без внутрішньої симпатоміметичної активності[10].

Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, запобігання стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здійснювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониженої активності симпатоадреналової системи (наприклад, вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторів[11]. У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю, вночі може спровокувати розвиток нападу стенокардії. Тому β-адреноблокатори з ВСА не рекомендують використовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

β-блокатори мають антиангінальну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію. Свої позитивні ефекти в кардіології β-блокатори здійснюють за рахунок блокади β1-адренорецепторів: зменшують силу, частоту серцевих скорочень (негативний інотропний та хронотропний ефект), знижують збудливість, провідність міокарда (негативний дромотропний і батмотропний ефекти). За рахунок такої пригнічуючої дії зменшується потреба міокарда в кисні. Зниження артеріального тиску відбувається за рахунок зменшенням серцевого викиду через зниження частоти серцевих скорочень і зменшення ударного об’єму серця. При використанні неселективних β-блокаторів периферичний опір судин помірно підвищується. Тонус бронхів у зв'язку зблокадою β2-адренорецепторів підвищується. Препарати підсилюють спонтанні та спричинені утеротонічними засобами скорочення матки.

Черговим етапом в еволюції β-блокаторів стала розробка молекул, що крім, власне, блокування β-адренорецепторів мають додаткові корисні властивості[14].

• комбінація бета- та альфа1-адреноблокатора (карведилол, лабеталол, целіпролол): нівелювання негативного впливу на обмін вуглеводів та жирів, додвткова вазодилятація
• стимулювання синтезу оксиду азоту (небіволол)[19]: додатковий антиангінальний ефект
• блокада калієвих каналів (соталол): додатковий протиаритмічний ефект

У лікуванні гострого інфаркту міокарда не зменшують смертність достовірно, але знижують ризик повторного інфаркту та нападів стенокардії (зменшують болі), завдяки зниженню потреби міокарда в кисні[20]. При гострій серцевій недостатності здатні її посилити, викликати кардіогенний шок через негативний інотропний ефект на міокард[20]. Покращують прогноз виживання після перенесеного інфаркту міокарда при збереженій ФВЛШ[21]. β-блокатори в терапевтичних дозах, особливо, ліпофільні неселективні, суттєво пригнічують агрегацію тромбоцитів[22], що робить свій вклад у профілактику судинних ускладнень.

β-блокатори протипоказані при бронхіальній астмі[23], але можуть бути виправдані при ХОЗЛ з супутньою кардіальною патологією. Більше того, вони значно знижують загальну смертність при ХОЗЛ та зменшують частоту його загострень[24]. А при супутній ІХС смертність зменшується на 36%. Небіволол має додатковий позитивний вплив на ІХС завдяки ефекту додаткового вивільнення оксиду азоту ентоделієм судин[19].

Використовуються, передусім, при тахіформах надшлуночкових порушеннях ритму. Це, найчастіше, фібриляція передсердь та екстрасистолії. Зменшують збудливість синусового та атріовентрикулярного вузла[25], провідність провідної системи серця. Ключові препарати для контролю частоти при фібриляції передсердь[26]. Найбезпечніший клас протиаритмічних препаратів у похилому віці[27]. Соталол має додатковий антиаритмічний ефект завдяки блокаді калієвих каналів кардіоміоцитів. Соталол є більш безпечним, ніж аміодарон, при фібриляції передсердь, хоча вони обидва збільшують смертність[28].

Відповідно до мета-аналізу 30 рандомізованих контрольованих досліджень ― β-блокатори при ХСН зменшують ризик раптової серцевої смерті на 31%, серцево-судинну смертність на 29 %, а загальну смертність на 33%[29]. В одному дослідженні було показано збільшення середнього показника фракції викиду лівого шлуночка серця з 33 до 44% за три місяці лікування β-блокаторами; покращився функціональний клас стенокардії та збільшилися енергетичні резерви міокарда за рахунок накопичення АТФ[30]. Карведилол показав найбільш високу ефективність при стабільній хронічній серцевій недостатності[31][32]. Також доведено ефективність бісопрололу[33], метопрололу[34], небівололу[35]. Всі ці препарати позбавлені ВСА. Неселективні β-блокатори показали кращу ефективність для профілактики тромбоемболічних ускладнень при ХСН[36], що, можливо, пояснюється властивістю суттєво пригнічувати агрегацію тромбоцитів[37]. Всі β-блокатори протипоказані при декомпенсації ХСН.

З накопиченням доказової бази β-блокатори поступово витісняються з клінічних настанов, як препарати першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії[38][39][40]. В 2007 році було виявлено зв’язок β-блокаторів і діуретиків з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету, в той час, як інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту та антагоністи рецепторів ангіотензину знижували цей ризик[41]. У Британії, але не в США, клінічні протоколи застерігають від вибору діуретиків та β-блокаторів, як першої лінії препаратів при артеріальній гіпертензії, зважаючи на ризик розвитку діабету[42]. Деякі дослідження вказують,що β-блокатори не достатньо ефективні для первинної профілактики інсульту[43][44], принаймні після 60 років. Хоча ці дані суперечливі. Останній мета-аналіз (від 2015 р.) порівняльної ефективності основних класів антигіпертензивних препаратів доводить стару точку зору: зниження артеріального тиску, як таке, саме по собі веде до зменшення ускладнень і всі класи препаратів співставні за ефективністю[45].

β-блокатори зменшують портальну гіпертензію[46]. Зменшують ризик кровотеч з вен стравоходу, спонтанного перитоніту при асциті[47]. Причому карведілол виявився значно ефективнішим, ніж пропранолол для зменшення портальної гіпертензії[48][49]. Теоретично, можуть запобігти розвитку гепатокарциноми при цирозі печінки[50]. Можна комбінувати з нітратами, L-аргініном, діуретиками.

Успішно попереджують ускладнення при синдромі подовженого інтервалу QT (синкопе, минуча зупинка серця, раптова серцева смерть), хоча ефективність визначена генотипово[51]. Пропранолол - найменш ефективний в усіх випадках. Всі β-блокатори ефективні при 1 типі подовженого QT, але надолол єдиний має значну перевагу при 2 типі синдрому подовженого QT[51]. Їх ефект також залежить від вихідного значення ЧСС: при ЧСС <90 вони подовжують QT, при >100 вкорочують його[52].

Для лікування гемангіоми немовлят (infantile hemangioma) в Європі широко застосовується безопераційне лікування пропранололом (Анаприліном), з дозуванням 2 мг/кг ваги дитини. Механізм впливу препарату на гемангіому не з'ясований, проте препарат має майже 100% ефективність, без будь-яких суттєвих побічних ефектів[53].

Часто використовуються периопераційно при втручаннях на серці для профілактики ятрогенних аритмій, хоча ефективність їх суперечлива[54][55].

β-блокатори швидко знімають симптоми панічної атаки (симпато-адреналового кризу), такі як серцебиття, тремор кінцівок, впливаючи на центральні та периферичні відділи ЦНС[56]. Можуть знижувати рівень загальної тривоги при соматичних захворюваннях[57], хоча дані суперечливі[58][59]. Артисти успішно використовують їх, щоб приховати хвилювання, перед виходом на сцену[60][61].