Дозова компенсація

У плацентарних ссавців дозова компенсація генів відбувається шляхом випадкової інактивації однієї із X-хромосом. Цей процес відбувається приблизно у період гаструляції ембріонального розвитку (у людини — ~12 день). Всі нащадки певної клітини зберігають інактивованою ту ж хромосому, що й материнська клітина, тобто, як і інші епігенетичні мітки ця мітотично успадковується. Перепрограмування X-інактивації відбувається у премодріальних клітинах зародкової лінії. Ключову роль у забезпеченні інактивації X-хромосоми відіграє довга некодуюча РНК Xist, яка діє за цис-механізмом, тобто впливає на саме на ту хромосому, із якої транскрибується.

Частина генів на X-хромосомі уникають інактивації, зокрема псевдоавтосомні ділянки, тобто такі, які мають гомологічні послідовності на Y-хромосомі, і деякі інші гени, які, можливо, мають вплив на формування статевих ознак. Таких ділянок значно більше у людей, ніж у мишей. Активним на Xi залишається також ген XIST.

Оскільки через інактивацію однієї X-хромосоми доза активних X-зчеплених генів мала би бути вдвічі меншою за дозу автосомних генів, деякі дослідники вважають, що існує додатковий механізм, а саме глобальна активація всіх генів Xa (активної X-хромосоми) у 1.4—2 рази під час диференціації, хоча деякі нові дослідження із використанням високопродуктивного секвенування РНК не підтверджують її.

Інколи інактивація X-хромосоми може відбуватись не випадково. Наприклад, у сумчастих цьому процесу завжди підлягає хромосома батьківського походження. Це явище називається імпринтованою інактивацією і вважається еволюційно примітивнішим механізмом.

Імпринтована інактивація зрідка може виявлятись і в плацентарних ссавців, наприклад, мишей. У цих гризунів на стадії 2—4 бластомерів батьківська X-хромосома переходить у гетерохроматин. Така закономірність інактивації зберігається у трофобласті балстоцисти, який бере участь у формуванні плаценти, у той час як у клітинах ембріобласту пізніше відбувається перепрогармування: спочатку всі хромосоми переходять у активний стан, після чого відбувається випадкова інактивація.

У плодової мушки Drosophila melanogaster, хоч визначення статі, як і у ссавців, відбувається за допомогою статевих хромосом, тілець Барра у ядрах самиць немає. Натомість X-хромосома самців стає гіперактивною, рівень експресії її генів сягає сумарного рівня експресії з обидвох X-хромосом самиць. У забезпеченні такої активності ключову роль відіграє мультимерний комплекс MSL (англ. Male specific lethal), який, як свідчить його назва, є необхідним для життєдіяльності самців. До складу MSL входять білки продукти генів msl1, msl2, msl3, mle, mof, що разом із некодуючими РНК RoX1 і RoX2 формують компенсасому. Компенсасоми приєднуються до сотень ділянок єдиної X-хромосоми самців, і, ймовірно, саме вони забезпечують її гіперактивацію. Експресія принаймні деяких із msl-генів перебуває під негативним контролем продукту гену Sxl (англ. Sex lethal), що бере участь у підрахунку X-хромосом і визначенні статі.

У нематоди C. elegans стать визначається кількістю X-хромосом: у самців вона одна, а у гермафродитів — дві. Механізм дозової компенсації у цих тварин запускається тим же сигнальним шляхом, що і визначення статі, але контролюється іншою групою генів. Полягає цей механізм у двократному зниженні активності транскрипції на обидвох X-хромосомах гермафродитів.

Визначення статі і запуск дозової компенсації починається із підрахунку кількості X-хромосом на одну автосому. X:A-сигнал у самців (X0) запускає експресію гену xol-1, що визначає розвиток зародка по чоловічому типу, а також і пригнічує експресію білка SCD-2. Наявність останнього є необхідною і достатньою умовою для активації дозової компенсації, яка, таким чином, відбувається тільки у гермафродитів. SCD-2 також забезпечує спрямування комплексу дозової компенсації до X-хромосом. Цей мультимерний комплекс містить багато білків, що мають інші функції у клітині (наприклад, MIX-1 задіяний у розходженні хромосом в анафазі), або споріднені із такими білками (зокрема, білки DPY-26, DPY-27, and DPY-28 схожі до білків конденсинового комплексу, що бере участь в упакуванні мітотичних (і мейотичних) хромосом). Комплекс дозової компенсації приєднується до X-хромосоми у кількох місцях, після чого його пригнічувальна дія може поширюватись на короткі або значні відстані.