Родина білків Bcl-2

Родина білків Bcl-2 — це група еволюційно споріднених білків, що беруть участь у регуляції апоптозу, головним чином шляхом контролювання пермеабілізації зовнішньої мембрани мітохондрій і вивільнення із міжмембранного простору цитохрому c та інших білків у цитозоль. Серед них є як анти-, так і проапоптичні модулятори, які безпосередньо взаємодіють між собою, пригнічуючи одне одного. Баланс активності цих двох груп білків родини Bcl-2 визначає, чи загине клітина шляхом апоптозу.

Класифікація білків родини Bcl-2

В межах родини Bcl-2 розрізняють три класи білків, що різняться за структурою і функціями: антиапоптичні BH1—4 білки («охоронці»), що містять чотири різні домени гомології Bcl-2 (англ. Bcl2 homology (BH) domains), проапоптичні BH123 білки, до складу яких входять три домени гомології («ефектори»), і проапоптичні «тільки BH3» білки, які мають лише BH3 домен («сенсори»)[1].

BH1—4 білки
Просторова модель білка Bcl-2, кольором забарвлені домени гомології BH1-BH4

У клітинах ссавців є принаймні п'ять різних антиапоптичних білків родини Bcl-2, зокрема Bcl-2, а також Bcl-XL, діють як «охоронці», тобто запобігають загибелі клітини. Наявність принаймні одного із цих білків є необхідною умовою виживання, а їх інактивація потрібна для запуску внутрішнього шляху апоптозу. Вони локалізуються переважно на цитоплазматичній стороні зовнішньої мембрани мітохондрії, на мембранах ендоплазматичного ретикулуму і ядерної оболонки. Основна функція цих білків полягає у пригніченні проапоптичних білків BH123, таким чином вони допомагають підтримувати цілісність мембран і не допускати виходу білків міжмембранного простору мітохондрій та іонів кальцію з ендоплазматичного ретикулуму в цитозоль[2].

BH123 білки
Просторова модель білка Bax, кольором забарвлені домени гомології BH1-BH3

Проапоптичні білки BH123 є безпосередніми виконавцями запуску внутрішнього шляху апоптозу, тому їх називають «ефекторами», саме вони забезпечують утворення пор у зовнішній мембрані мітохондій. Головними представниками цього класу у клітинах ссавців є BAX і BAK1. Перший із них за нормальних умов локалізується у цитоплазмі, а у відповідь на стресовий сигнал, що індукує апоптоз, переміщується на відповідні мебмрани, тоді як другий постійно розміщений на цих мембранах. Внутрішній (мітохондріальний) шлях апоптозу розпочинається із олігомеризації Bax і Bak у внутрішній мембрані мітохондрій, внаслідок чого утворюються пори, через які у цитоплазму можуть проникати білки міжмембранного простору, такий же процес може відбуватись на мембрані ендоплазматичного ретикулумі, звідки виходитимуть іони кальцію[1].

Тільки BH3 білки
Українська: BH3 домен проапоптичного білка Puma у гідрофобній кишені антиапоптичного білка Bcl-XL

Проапоптичні тільки BH3 білки — найбільший клас у родині Bcl-2, виконують роль сенсорів. У відповідь на апоптичні сигнали вони синтезуються de novo або активуються, після чого працюють в основному як інгібітори антиапоптичних BH1—4 білків. Їхній BH3 домен входить у довгий гідрофобний жолоб BH1—4 білків, внаслідок чого вони втрачають свою активність, а це у свою чергу призводить до вивільнення BH123 білків від їхнього пригнічення. Деякі тільки BH3 білки можуть безпосередньо взаємодіяти із Bax і Bak, сприяючи їх олігомеризації[3].

Білки, що містять тільки BH3 домен є прямою зв'язувальною ланкою між апоптичними сигналами та власне запуском внутрішнього шляху аопоптозу. Наприклад, за браку позаклітинних сигналів виживання MAP-кіназа JNK забезпечує активацію експресії тільи BH3 білка Bim, сигнальний шлях p53, який спрацьовує зокрема під час ушкоджень ДНК, може призвести до збільшення рівня білків Puma і Noxa цього класу[3].

Також тільки BH3 білки забезпечують зв'язок між зовнішнім та внутрішнім шляхами апопотозу. Так ініціаторна каспаза-8, що активуються внаслідок дії на рецептори смерті їхніх лігандів, розрізає Bid, перетворюючи його у вкорочену форму tBid, яка здатна до пригнічення антиапоптичних Bcl-2 білків[4].

Найсильнішими із тільки BH3 білків є Bim, Bid і Puma, вони можуть інгібувати всі антиапоптичні BH1—4 білки, тоді як дія інших обмежуються тільки окремими представниками[4].

Примітки
  1. Alberts et al, 2007, с. 1122.
  2. Alberts et al, 2007, с. 1122—1123.
  3. Alberts et al, 2007, с. 1123.
  4. Alberts et al, 2007, с. 1124.

Джерела
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.