Аміноглікозиди

Перший аміноглікозид — стрептоміцин — був виділений групою дослідників на чолі з З. А. Ваксманом в 1943 році з культури грибка Streptomyces griseus. Пізніше, у 1949 році Ваксман та Лешевальє виділили з культури Streptomyces fradiae інший аміноглікозид — неоміцин. У 1957 році в Японії було отримано канаміцин з культури Streptomyces kanamyceticus. У 1963 році вперше отримано гентаміцин із культури грибків Micromonospora. В 70-х роках XX століття було впроваджено в клінічну практику тобраміцин і амікацин.

Аміноглікозиди діють бактерицидно, порушуючи синтез білка в бактеріальних клітинах. Проникаючи в клітини мікроорганізмів, аміноглікозиди порушують синтез білка двома шляхами — порушують ініціацію синтезу, зв'язуючись із 30S-субодиницею рибосоми та порушують процес зчитування інформації з РНК, що приводить до передчасного закінчення трансляції та передчасного від'єднання рибосомного комплексу від ще не до кінця синтезованого білка. Крім цього, аміноглікозиди можуть викликати заміни в амінокислотній послідовності, що приводить до синтезу дефектних білків. На відміну від інших груп антибіотиків, що порушують синтез білка, аміноглікозиди діють бактерицидно. Імовірно, це пов'язано з тим, що в результаті порушення синтезу білка та утворення дефектних поліпептидів руйнується цитоплазматична мембрана і порушуються інші важливі функції клітини, що веде до її загибелі. Ступінь активності аміноглікозидів залежить від їх концентрації в крові (дозозалежний ефект).

Аміноглікозиди поділяють за поколіннями по часу введення в клінічну практику, а також по походженню антибіотика з культур мікроорганізмів. За поколіннями аміноглікозиди поділяють на чотири покоління:

• I покоління — Стрептоміцин, Неоміцин, Канаміцин, Мономіцин[1].
• II покоління — Гентаміцин.
• III покоління — Тобраміцин, Сизоміцин, Амікацин, Нетилміцин.
• IV покоління — Ізепаміцин.

За походженням аміноглікозиди можна поділити на дві групи:

• До похідних Streptomyces належать стрептоміцин, неоміцин, фраміцетин, паромоміцин, рібостаміцин, канаміцин, амікацин, арбекацин, беканаміцин, дібекацин, тобраміцин, спектиноміцин, гігроміцин B.
• До похідних Micromonospora належать гентаміцин, сізоміцин, нетилміцин, ізепаміцин, вердаміцин, астроміцин.

Більшість аміноглікозидів погано всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, тому застосовуються парентерально або місцево. Перорально можуть застосовуватись неоміцин для деконтамінації кишечника перед операцією і паромоміцин як антипротозойний препарат. При парентеральному застосуванні біодоступність антибіотиків досягає 100 %. Максимальна концентрація в крові досягається через 15 хв. при внутрішньовенному введенні та через 30 хв. — при внутрішньом'язовому введенні. Аміноглікозиди створюють високі концентрації в позаклітинній рідині, сироватці крові, асцитичній рідині, ексудаті абсцесів, перикардіальній та плевральній рідинах, синовіальній рідині, лімфатичній системі, перитонеальній рідині, нирках, печінці, легенях. Низькі концентрації препаратів створюються в мокроті, бронхіальному секреті, жовчі. Аміноглікозиди погано проходять через гематоенцефалічний бар'єр, але при запаленні мозкових оболон концентрація антибіотиків у спинномозковій рідині може підвищуватись. Аміноглікозиди проникають через плацентарний бар'єр та виділяються в грудне молоко. Аміноглікозиди не метаболізуються в організмі, виводяться з організму з сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення препаратів становить 2-4 години, при нирковій недостатності цей час може зростати до 70 годин.

Аміноглікозиди застосовують переважно при тяжких системних інфекціях, що спричинюють аеробні грамнегативні бактерії та стафілококи: при сепсисі, септичному ендокардиті, остеомієліті, перитоніті, інфекціях органів малого таза, септичному артриті, госпітальних пневмоніях, гарячці у хворих на нейтропенію, діабетичній стопі, менінгіти. Стрептоміцин був створений як перший антибіотик для лікування туберкульозу і залишається препаратом першої лінії для лікування туберкульозу. Як резервні препарати для лікування туберкульозу застосовують канаміцин та амікацин при неефективності основних протитуберкульозних засобів. Стрептоміцин застосовується в лікуванні туляремії, чуми, бруцельозу. Аміноглікозиди неефективні при інфекціях, які спричинюють стрептококи і анаеробні бактерії, а також при тих інфекціях, які спричинюють бактерії, для яких притаманне внутрішньоклітинне розмноження.

При застосуванні аміноглікозидів найчастішими побічними ефектами є дія на центральну нервову систему та органи чуттів — зниження слуху, неврит слухового нерва з імовірністю розвитку глухоти, вестибулярні розлади, порушення нервово-м'язової передачі, парестезії. Ототоксичність частіше спостерігають у хворих із груп ризику — порушенні функції нирок, осіб похилого віку або дітей до 3 років, вагітних, при тривалому (більше 2—3 тижнів) застосуванні та попередньому застосуванні інших аміноглікозидів, попередньому призначенні сильних діуретиків, при застосуванні інших ототоксчних або нефротоксичних ліків, дегідратації, при наявності ураження внутрішнього вуха.[2][3] Найбільш ототоксичними препаратами є неоміцин та канаміцин, тому їх застосування обмежене.[2][3] За данми досліджень, стрептоміцин, гентаміцин та сизоміцин більш вестибулотоксичні; а амікацин, канаміцин, неоміцин та нетилміцин більше кохлеотоксичні.[3] Згідно досліджень, частота ототоксичної дії при застосуванні гентаміцину, тобраміцину та амікацину становить 6—13 %; а нетилміцину, який має найменшу ототоксичність, становить 2,6 %.[3] Явища порушення нервово-м'язової передачі частіше спостерігають при внутрішньовенному або внутрішньопорожнинному введенні аміноглікозидів, і найчастіше спостерігали при застосуванні неоміцину.[2] Частою побічною дією аміноглікозидів є нефротоксичність — інтерстиціальний нефрит, некроз канальців нирок, ниркова недостатність, олігурія, підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові. Ці побічні ефекти частіше спостерігають через декілька діб застосування аміноглікозидів або при тривалому застосуванні. Згідно клінічних спостережень, найчастіше нефротоксичну дію спостерігали при застосуванні сизоміцину; але при аналізі екскреції аланінамінопептидази, що є маркером ураження нирок, найвищу нефротоксичність спостерігали при застосуванні амікацину.[2] Алергічні реакції — висипання на шкірі, кропивниця,набряк Квінке, анафілактичний шок — при застосуванні аміноглікозидів спостерігаються рідше. Відносно рідко спостерігаються місцеві реакції при парентеральному введенні — флебіти при внутрішньовенному введенні; болючість та некроз підшкірної клітковини при внутрішньом'язовому введенні.

Аміноглікозиди протипоказані при підвищеній чутливості до препаратів групи аміноглікозидів, ботулізмі, міастенії, вагітності та годуванні грудьми, невриті слухового нерва.

• Группа аминогликозидов (рос.)
• Аміноглікозиди на сайті rlsnet.ru (рос.)