Апабеталон

Апабеталон (англ. Apabetalone), також відомий під назвами RVX 208, RVX-208, та VX000222[1] — синтетична сполука, яку можна застосовувати перорально, розроблена в лабораторії компанії «Resverlogix Corp»[2], яка проходить клінічні дослідження щодо ефективності лікування атеросклерозу та асоційованих з ним серцево-судинних захворювань.[3][4] У клінічному дослідженні II фази ASSURE у хворих з ангіографічно вираженою ішемічною хворобою серця та низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності апабеталон не показав більшого підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності та рівні аполіпопротеїну AI (ApoA-I), або поетапної регресії атеросклерозу, ніж прийом плацебо, але спричинив статистично значуще збільшення частоти підвищення рівня печінкових ферментів.[5] Однак об'єднаний аналіз ефекту апабеталону в трьох клінічних дослідженнях II фази ASSERT, ASSURE і SUSTAIN продемонстрував підвищення рівнів холестерину ліпопротеїдів високої щільності і аполіпопротеїну AI, а також зниження рівня частоти серйозних несприятливих серцевих подій.[6] Зниження частоти серйозних несприятливих серцевих подій було більш вираженим у хворих з цукровим діабетом.[7] У короткостроковому дослідженні за участю хворих з предіабетом у тих хворих, які отримували апабеталон, спостерігалися сприятливі зміни в метаболізмі глюкози. Міжнародне багатоцентрове дослідження III фази «Вплив RVX000222 на час розвитку серйозних серцево-судинних подій у хворих із цукровим діабетом 2 типу високого ризику з ішемічною хворобою серця» (BETonMACE) розпочалося в жовтні 2015 року[8], та проводилось для визначення того, чи може апабеталон у комбінації зі статинами зменшити частоту серцевих подій порівняно з лікуванням лише статинами.

Апабеталон
Ідентифікатори
Номер CAS 1044870-39-4
PubChem 135564749
Номер EINECS 812-112-4
DrugBank 12000
SMILES
CC1=CC(=CC(=C1OCCO)C)C2=NC3=C(C(=CC(=C3)OC)OC)C(=O)N2
InChI
InChI=1S/C20H22N2O5/c1-11-7-13(8-12(2)18(11)27-6-5-23)19-21-15-9-14(25-3)10-16(26-4)17(15)20(24)22-19/h7-10,23H,5-6H2,1-4H3,(H,21,22,24)
Властивості
Молекулярна формула C20H22N2O5
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Механізм дії

Молекулярними мішенями апабеталону є білки бромодомену та екстратермінального домену, зокрема білок екстратермінального домену BRD4.[9][10] Білки екстратермінального домену, які містять два бромодомени[11], взаємодіють з ацетильованими молекулами лізину на гістонах, зв'язаних з ДНК, які беруть участь у регулюванні транскрипції генів за допомогою епігенетичного механізму. Апабеталон селективно зв'язується з другим бромодоменом. Після зв'язування апабеталону з BRD4 препарат починає впливати на ключові біологічні процеси, які сприяють серцево-судинним захворюванням, зокрема на рівень холестерину та на процес формування запалення.[12] Апабеталон стимулює експресію гена аполіпопротеїну AI і вироблення білка.[9][13] Аполіпопротеїн A1 є основним білковим компонентом ліпопротеїнів високої щільності, які може переносити холестерин з атеросклеротичної бляшки в артеріях до печінки для виведення з організму шляхом зворотного транспорту холестерину. Вважається, що цей процес стабілізує атеросклеротичні бляшки, що сприяє можливості уникнути коронарних подій. Клінічні дослідження показали, що апабеталон підвищує рівень аполіпопротеїну AI і ліпопротеїдів високої щільності.[12] Крім того, сироватка від осіб, які приймали апабеталон, мала підвищену здатність виведення холестерину, що спостерігалось по рівню ліпопротеїнів високої щільності, що утворювався внаслідок прийому апобеталону.[13]

Запалення також є однією з основних причин атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Як індукція аполіпопротеїну AI, так і протизапальні ефекти, є загальними властивостями інгібіторів білків екстратермінального домену. У клінічних дослідженнях більш сприятливий вплив апабеталону на прогресування ішемічної хвороби серця спостерігався у хворих із підвищеним рівнем маркерів запалення.[14] Також повідомлялося, що апабеталон зменшує вираженість запалення на доклінічних моделях.[15] Подальші дослідження показали, що апабеталон має вплив на численні процеси, що лежать в основі розвитку серцево-судинних захворювань.[12] Вплив на будь-який з цих шляхів, незалежно або кумулятивно, може сприяти меншій частоті серцево-судинних подій, що спостерігалось в клінічних дослідженнях.

Примітки
  1. E. McNeill, RVX-208, a stimulator of apolipoprotein AI gene expression for the treatment of cardiovascular diseases, Current opinion in investigational drugs, 11 (2010) 357—364. (англ.)
  2. Home - Resverlogix Corp. (англ.)
  3. Nicholls, Stephen J.; Gordon, Allan; Johannson, Jan; Ballantyne, Christie M.; Barter, Philip J.; Brewer, H. Bryan; Kastelein, John J. P.; Wong, Norman C.; Borgman, Marilyn R. N.; Nissen, Steven E. (17 лютого 2012). ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies. Cardiovascular Drugs and Therapy 26 (2): 181–187. PMID 22349989. doi:10.1007/s10557-012-6373-5. (англ.)
  4. Nicholls, Stephen J.; Gordon, Allan; Johansson, Jan; Wolski, Kathy; Ballantyne, Christie M.; Kastelein, John J.P.; Taylor, Allen; Borgman, Marilyn та ін. (березень 2011). Efficacy and Safety of a Novel Oral Inducer of Apolipoprotein A-I Synthesis in Statin-Treated Patients With Stable Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology 57 (9): 1111–1119. PMID 21255957. doi:10.1016/j.jacc.2010.11.015. (англ.)
  5. S.J. Nicholls, R. Puri, K. Wolski, C.M. Ballantyne, P.J. Barter, H.B. Brewer, J.J.P. Kastelein, B. Hu, K. Uno, Y. Kataoka, J-P. R. Herrman, B. Merkely, M. Borgman, S.E. Nissen. Effect of the BET Protein Inhibitor, RVX-208, on Progression of Coronary Atherosclerosis: Results of the Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Multicenter, ASSURE Trial, Am J Cardioovascular Drugs, 16 (2016) 55-65. (англ.)
  6. J. Johansson, A. Gordon, C. Halliday, N.C. Wong, Effects of RVX-208 on major adverse cardiac events (MACE), apolipoprotein A-I and High-Density-Lipoproteins; A post-hoc analysis from the pooled SUSTAIN and ASSURE clinical trials (Congress abstract), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723—724. (англ.)
  7. Siebel, Andrew L.; Trinh, Si Khiang; Formosa, Melissa F.; Mundra, Piyushkumar A.; Natoli, Alaina K.; Reddy-luthmoodoo, Medini; Huynh, Kevin; Khan, Anmar A. та ін. (1 червня 2016). Effects of the BET-inhibitor, RVX-208 on the HDL lipidome and glucose metabolism in individuals with prediabetes: A randomize,ref.ed controlled trial. Metabolism (англ.) 65 (6): 904–914. ISSN 0026-0495. PMID 27173469. doi:10.1016/j.metabol.2016.03.002.
  8. www.clinicaltrials.gov. 20 серпня 2020. (англ.)
  9. McLure, Kevin G.; Gesner, Emily M.; Tsujikawa, Laura; Kharenko, Olesya A.; Attwell, Sarah; Campeau, Eric; Wasiak, Sylwia; Stein, Adam; White, Andre; Fontano, Eric; Suto, Robert K.; Wong, Norman C. W.; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Young, Peter R.; Vertessy, Beata G. (31 грудня 2013). RVX-208, an Inducer of ApoA-I in Humans, Is a BET Bromodomain Antagonist. PLOS ONE 8 (12): e83190. Bibcode:2013PLoSO...883190M. PMC 3877016. PMID 24391744. doi:10.1371/journal.pone.0083190. (англ.)
  10. Picaud, S.; Wells, C.; Felletar, I.; Brotherton, D.; Martin, S.; Savitsky, P.; Diez-Dacal, B.; Philpott, M.; Bountra, C.; Lingard, H.; Fedorov, O.; Muller, S.; Brennan, P. E.; Knapp, S.; Filippakopoulos, P. (18 листопада 2013). RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain. Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (49): 19754–19759. Bibcode:2013PNAS..11019754P. PMC 3856850. PMID 24248379. doi:10.1073/pnas.1310658110. (англ.)
  11. Filippakopoulos, Panagis; Picaud, Sarah; Mangos, Maria; Keates, Tracy; Lambert, Jean-Philippe; Barsyte-Lovejoy, Dalia; Felletar, Ildiko; Volkmer, Rudolf; Müller, Susanne; Pawson, Tony; Gingras, Anne-Claude; Arrowsmith, Cheryl H.; Knapp, Stefan (березень 2012). Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family. Cell 149 (1): 214–231. PMC 3326523. PMID 22464331. doi:10.1016/j.cell.2012.02.013. (англ.)
  12. Gilham, Dean; Wasiak, Sylwia; Tsujikawa, Laura M.; Halliday, Christopher; Norek, Karen; Patel, Reena G.; Kulikowski, Ewelina; Johansson, Jan та ін. (1 квітня 2016). RVX-208, a BET-inhibitor for treating atherosclerotic cardiovascular disease, raises ApoA-I/HDL and represses pathways that contribute to cardiovascular disease. Atherosclerosis (англ.) 247: 48–57. ISSN 0021-9150. PMID 26868508. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036. (англ.)
  13. Bailey, Dana; Jahagirdar, Ravi; Gordon, Allan; Hafiane, Anouar; Campbell, Steven; Chatur, Safia; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Chiacchia, Fabrizio S.; Johansson, Jan; Krimbou, Larbi; Wong, Norman C.W.; Genest, Jacques (червень 2010). RVX-208. Journal of the American College of Cardiology 55 (23): 2580–2589. PMID 20513599. doi:10.1016/j.jacc.2010.02.035. (англ.)
  14. R. Puri, Y. Kataoka, K. Wolski, A. Gordon, J. Johansson, N.C. Wong, S. Nissen, S. Nicholls, Effects of an apolipoprotein A-1 inducer on progression of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with elevated inflammatory markers, Journal of the American College of Cardiology, 63 (2014) S0735-1097 (англ.)
  15. Jahagirdar, Ravi; Zhang, Haiyan; Azhar, Salman; Tobin, Jennifer; Attwell, Sarah; Yu, Raymond; Wu, Jin; McLure, Kevin G. та ін. (1 вересня 2014). A novel BET bromodomain inhibitor, RVX-208, shows reduction of atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE deficient mice. Atherosclerosis (English) 236 (1): 91–100. ISSN 0021-9150. PMID 25016363. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.008. (англ.)
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.