Вірус простого герпесу

Вважається, що родина герпесвірусів, до якої належать віруси простого герпесу, має загального предка з хвостатими фагами Caudovirales незважаючи на серйозні відмінності в їхній морфології, організмах-носіях та інших властивостях[2]. За морфологічними ознаками до родини герпесвірусів відносяться різноманітні віруси, що паразитують у різних організмах-хазяях, від двостулкових молюсків до людини. Наприкінці 1970-х років XX століття, ґрунтуючись на відмінностях у біологічних властивостях, родину герпесвірусів розділили на три підродини, одну з яких назвали Альфагерпесвіруси. Ця підродина включає віруси, які інфікують різні типи клітин, мають відносно короткий життєвий цикл, швидко реплікуються в клітинній культурі, ефективно руйнують інфіковані клітини і виявляють латентну форму інфекції переважно в чутливих гангліях. До цієї підродини відносять і рід Simplexvirus, який включає вірус простого герпесу 1 типу (ВПГ-1) і 2-го типу (ВПГ-2).

Структура вірусів простого герпесу складається з відносно великого дволанцюгового лінійного генома ДНК, укладеного в ікосаедричну білкову структуру, звану капсидом, що загорнута в ліпідний бішар, який називається оболонкою. Вона приєднується до капсида за допомогою тегумента. Ця повна частинка відома як віріон. Вн є сферою діаметром 186 нм, а з урахуванням глікопротеїнових виступів — 225 нм. Нуклеокапсид розташований не в центрі віріона, а в безпосередній близькості від зовнішньої оболонки c одного боку (проксимальний полюс) і на відстані 30-35 нм від неї з іншого боку (дистальний полюс). У тегументі були виявлені структуровані частини з філаментами у 7 нм, пов'язаними з мембраною.

Велика частина генома ВПГ-1 (номер в базі GeneBank X14112) являє собою лінійну двухланцюгову GC-багату ДНК завдовжки 152 261 п. о. (G + C — 68 %). Кінці генома, ймовірно, з'єднані або розташовані близько один від одного, оскільки невелика фракція упакованої ДНК або набуває кільцеву форму за відсутності білкового синтезу після проникнення в ядро інфікованої клітини.

Геном складається з двох великих унікальних послідовностей, довгої (long, UL) і короткої (short, US), розділених інвертованими повторами. Повтори, які оточують довгу частину генома, називають ab і a'b', а ті, які оточують коротку, — ac і a'c'.

Завдяки наявності інвертованих повторів L і S елементи генома можуть бути по різному орієнтовані один відносно іншого. Відповідно геном складається з 4-х лінійних ізомерів. Однак показано, що ні наявність, ні відсутність інвертованих повторів, ні орієнтація UL і US елементів геному не впливають на життєздатність вірусу в культурі клітин Vero.

Геном кодує близько 90 транскрипційних одиниць і, щонайменше, 84 з цих одиниць кодують білки. За рідкісним виключенням один транскрипт кодує один білок і не містить інтронів. Деякі транскрипти не кодують білки, з них найбільш вивчені ті транскрипти, що пов'язані з латентністю вірусу, регуляторні мікроРНК, що закодовані в ділянці oriS.

Наразі запропоновано два механізми проникнення цього вірусу в клітину-рецептор. Основний механізм передбачає злиття вірусної оболочки з плазматичною мембраною і подальший транспорт вірусного капсиду в ядро. Ключовою стадією цього процесу є взаємодія гликопротеїнів поверхні вірусної частинки із специфічними рецепторами на поверхні клітин. Додатковий шлях проникнення вірусу в клітину ґрунтується на ендоцитозі покритого оболонкою віріона і наступним зв'язуванням оболочок з внутрішньоклітинними пузирками.

Попадання вірусу простого герпесу в клітину-хазяїна відбувається за допомогою кількох глікопротеїнів на поверхні оболонки вірусу, що зв'язуються з трансмембранними рецепторами на поверхні клітини. Синтез ДНК і складання вірусного капсида відбуваються в ядрі, а дозрівання віріона в цитоплазмі. Створення нового інфекційного покоління вірусів завжди призводить до руйнування клітини-хазяїна. В ядрі відбуваються транскрипція і реплікація вірусного генома, а також збірка вірусних капсидів наступного покоління. Інфекційний процес супроводжується реорганізацією ядра, яке виражається в його збільшенні, руйнуванні ядерця і ядерного домену-10 (ND-10), конденсації хроматину і подальшої деструкції його та ядерної ламіни на пізніх стадіях інфекційного процесу.

В інфікованій клітині можуть бути присутні три форми капсида: A, B і C. У A-капсиді, що також називається прокапсидом, відсутня ДНК; B-капсид містить білковий каркас для ДНК, але не містить самого генома; C-капсид містить вірусну ДНК. У складі будь-якого капсиду ВПГ входять чотири білки: основний білок капсида UL19 (VP5), капсомер-зв'язуючий білок UL35 (VP26), а також білки UL18 (VP23) та UL38 (VP19C), функції яких до кінця не зрозумілі. Кожен шестигранний капсомер містить по шість копій білка VP5, п'ятигранний — п'ять. Капсид має форму ікосаедра і складається з 162 елементів — капсомерів, 150 із яких мають форми шестикутника — гексамери, і 12 — п'ятикутника, пентамери. По шість копій білка VP26 знаходяться на кожному шестигранному капсомері, утвореному копіями білка VP5. Дві копії білка VP23 і одна копія VP19C утворюють псевдотрімер, кожна субодиниця якого взаємодіє з двома капсомерами, таким чином, пов'язуючи їх. У центрі кожного капсомеров розташовується канал, що з'єднує зовнішню поверхню віріона з ДНК. Діаметр каналу в гексамерів становить чотири нанометри, в пентамері він дещо вужчий, а в разі B-капсида пентамерний канал повністю закритий. Капсид також містить білок UL6, що утворює навколо однієї з 12 осей капсида «портал», через який імовірно упаковується вірусний геном, і протеазу VP24 (UL26), що руйнує каркас у процесі упаковки.

Неприємною рисою вірусу простого герпесу є його здатність до латенції. Після первинного зараження вірусом або реалізується літична інфекція в епітеліальних клітинах, або він проникає в аксон нейрона і за допомогою ретроградного транспорту потрапляє в його ядро. При латентній інфекції клітини хазяїна містять кільцеву формулу вірусного генома і лише невелику кількість експресованих вірусом РНК. Латентний геном зберігає здатність реплікації та спричинення хвороби при рецидиві інфекції. Механізм реактивації вірусу з латентного стану не вивчений до кінця і може відрізнятися для різних герпесвірусів. Латентний стан різних герпесвірусів підтримуються різними типами клітин хазяїна. Зокрема, латентну форму вірусу простого герпесу 1-го типу виявлено тільки в нейронах і гангліях, що іннервують схильні до інфекції цим вірусом епітеліальні тканини.

Синтез вірусної мРНК здійснюється РНК-полімеразою II клітини хазяїна за участю вірусних чинників на всіх стадіях інфекції. Вірусні білки регулюють послідовні транскрипційні каскади (α, β і γ гени) і ряд посттрансляційних модифікацій. Регуляція метилування і деметилування гістона H3 відбувається в процесі ураження з ненуклеосомною вірусною ДНК на промоторах α, β і γ генів. На дуже ранніх стадіях інфекції VP16 прямо або опосередковано призводить до активації вірусних промоторів α генів і елімінації гістона H3. Імовірно, зв'язування гістона H3 з промоторами α генів є результатом клітинної відповіді на появу в ядрі чужорідної ДНК, яку клітина намагається перевести в неактивну форму.

Для транскрипції дуже ранніх α генів необхідна присутність білка тегумента VP16. Всі α гени на відміну від інших вірусних генів містять кілька копій консенсусної послідовності.

Життєвий цикл вірусу простого герпесу розділяється на кілька основних етапів:

• проникнення в клітину,
• експресія вірусних генів,
• реплікація,
• збірка віріона,
• вивільнення нового покоління вірусних частинок.

У чутливих до вірусу клітинних лініях цей цикл триває 18-20 годин.

Крім інфекційних віріонів в інфікованій клітині утворюються неінфекційні «легкі» L-частинки, що являють собою тегумент і вірусну оболонку без капсида і вірусного генома. Імовірно L-частинки полегшують перебіг інфекції за рахунок додаткової доставки в інфіковану клітину білків тегумента. В утворенні зовнішньої оболонки вірусних і L-частинок ймовірно бере участь білок клатрін, що утворює жорсткі мережі, які іноді пов'язані з сайтами збірки віріонів і L-частинок.

Як показано, на життєздатність і розвиток вірусу впливають щонайменше 15 клітинних білків, які беруть участь у внутрішньоклітинному транспорті (ARF1, HSPA8, RAB2A, RAB5A, RAB6A, RAB10, RAB11A), експресії генів (DDX3X, HSPA8, EIF4H), передачі сигналу (CD59, MIF, YWHAG, YWHAZ), апоптозу (MIF, YWHAZ) і формуванні цитоскелета (KRT10). Включення більшості їх у зрілі віріони є необхідною умовою для оптимального протікання наступного етапу інфекції, а придушення їхньої експресії зумовлює пригнічення реплікації вірусу в клітинній культурі без істотного впливу на життєздатність самих клітин.

Ще один клітинний білок GTPаза Rab27a колокалізуется з вірусними гликопротеинами gD і gH в апараті Гольджі. Ймовірно бере участь у вивільненні вірусу простого герпесу з олігодендрітних клітин. У тих клітинах, що не експресують цей ген, виявляється зниження вірусного титру.

У протистоянні вірус — клітина хазяїна остання також володіє деякими інструментами придушення інфекції. Так, ДНК-залежний активатор інтерферон регулюючих факторів — цитозольний ДНК-сенсор, що доповнює Toll-подібний рецептор 9, який знаходяться на плазматичній мембрані, виявляє ДНК патогена і пригнічує ранню експресію генів вірусу через придушення активації промотора гена ICP0.

• Герпесвіруси
• Герпес простий

• Akhtar J, Shukla D (2009). «Viral entry mechanisms: Cellular and viral mediators of herpes simplex virus entry». FEBS Journal. 276 (24): 7228–7236. doi:10.1111/j.1742-4658.2009.07402.x. PMC 2801626. PMID 19878306. (англ.)
• Burrel S, Boutolleau D, Ryu D, Agut H, Merkel K, Leendertz FH, Calvignac-Spencer S (2017). «Ancient recombination events between human herpes simplex viruses». Mol Biol Evol. 34 (7): 1713—1721. doi:10.1093/molbev/msx113. PMC 5455963. PMID 28369565. (англ.)
• Gupta R, Warren T, Wald A (2007). «Genital herpes». Lancet. 370 (9605): 2127–37. doi:10.1016/S0140-6736(07)61908-4. PMID 18156035. S2CID 40916450. (англ.)
• Hussin A, Md Nor NS, Ibrahim N (November 2013). «Phenotypic and genotypic characterization of induced acyclovir-resistant clinical isolates of herpes simplex virus type 1». Antiviral Research. 100 (2): 306–13. doi:10.1016/j.antiviral.2013.09.008. PMID 24055837 (англ.)
• Koelle DM, Corey L (2008). «Herpes simplex: insights on pathogenesis and possible vaccines». Annual Review of Medicine. 59: 381–95. doi:10.1146/annurev.med.59.061606.095540. PMID 18186706 (англ.)
• Letenneur L, Pérès K, Fleury H, Garrigue I, Barberger-Gateau P, Helmer C, Orgogozo JM, Gauthier S, Dartigues JF (2008). «Seropositivity to herpes simplex virus antibodies and risk of Alzheimer's disease: a population-based cohort study». PLOS ONE. 3 (11): e3637. Bibcode:2008PLoSO…3.3637L. doi:10.1371/journal.pone.0003637. PMC 2572852. PMID 18982063. (англ.)
• Pyles RB (November 2001). «The association of herpes simplex virus and Alzheimer's disease: a potential synthesis of genetic and environmental factors». Herpes. 8 (3): 64–8. PMID 11867022. (англ.)
• М. К. Куханова, А. Н. Коровина, С. Н. Кочетков Вирус простого герпеса человека: жизненный цикл и поиск ингибиторов. Успехи биологической химии, т. 54, 2014, с. 457—494 (рос.)

• Herpes simplex virus. 1 May 2020. Key facts (англ.)