Гістонацетилтрансферази

ГАТи можна згрупувати в декілька різних родин, спираючись на гомологію послідовностей, структурні особливості та функції. Gcn5-споріднені N-ацетилтрансферази характеризуються наявністю бромодомену, вони ацетилюють лізини на гістонах Н2В, Н3 та Н4. Всі білки цієї родини мають чотири консервативні мотиви(A-D) в каталітичному домені. Крім каталітичного, ферменти цієї родини мають ще N-кінцевий домен, Ada2 домен та C-кінцевий бромодомен.

Родина MYST названа по першим буквам чотирьох її членів: MOZ, Ybf2 (Sas3), Sas2 і Tip60. Для ферментів даної родини характерна наявність цинкових пальців та хромодомену, вони ацетилюють гістони Н2А, Н3 та Н4. MOZ(monocytic leukemia zinc finger protein) виявляє онкогенні властивості у людей.

Крім попередніх родин гістонових ацетилтрансфераз, є кілька інших ферментів, що знайдені у вищих еукаріотів. До них належать p300/CBP, коактиватор ядерних рецепторів (e.g., ACTR/SRC-1), TAF_II250, TFIIIC, Rtt109, та CLOCK. p300/CBP має кілька регіонів з цинковими пальцями та бромодомен і кількома висококонсервативними доменами схожий на GNATs, функціонує, як активатор транскрипції.

Три важливих коактиватори ядерних рецепторів - SRC-1, ACTR та TIF-2. SRC-1 (steroid receptor coactivator-1) може взаємодіяти з p300/CBP та PCAF, ацетилтрансферазний домен розташований в С-кінцевому регіоні.

Таблиця підумовує різницю між ферментами, експресію в різних організмах та структурні особливості.

Гістонові ацетилтрансферази виконують багато біологічних функцій всередині клітини. Хроматин є комбінацією білків і ДНК, що знаходяться в ядрі, і він зазнає багатьох структурних змін, оскільки відбуваються різні клітинні події, такі як реплікація ДНК, репарація ДНК і транскрипція. Хроматин в клітині можна знайти в двох станах: конденсованому і неконденсованому. Останній, відомий як еухроматин, є транскрипційно активним, тоді як перший, відомий як гетерохроматин, є транскрипційно неактивним. Гістони являють собою білкову частину хроматину. Існує п'ять різних гістонових білків: H1, H2A, H2B, H3 і H4. Гістонові ядра утворюються, коли по два кожного підтипу гістонів, за винятком H1, утворюють четвертинний комплекс. Цей октамерний комплекс, разом з 147 парами основ ДНК, згорнутою навколо нього, утворює нуклеосому. Гістон H1 скріплює комплекс нуклеосом, і він є останнім білком, який зв'язується з комплексом..

Гістони, як правило, є позитивно зарядженими білками з N-кінцевими хвостами, які виходять з кору. Фосфодіефірний остов ДНК є негативним, що дозволяє проводити сильні іонні взаємодії між білками гістонів і ДНК. Ацетилтрансферази гістонів переносять ацетильну групу до специфічних залишків лізину на гістонах, що нейтралізує їх позитивний заряд і таким чином зменшує сильні взаємодії між гістонами і ДНК. Вважається також, що ацетилювання викликає збурення взаємодій між окремими нуклеосомами і діє як сайти взаємодії для інших пов'язаних з ДНК білків.

Можуть бути різні рівні ацетилювання гістонів, а також інші типи модифікацій, що дозволяють клітині контролювати рівень упаковки хроматину під час різних клітинних подій, таких як реплікація, транскрипція, рекомбінація та репарація. Ацетилювання не є єдиною регуляторною посттрансляційної модифікацією гістонів, що визначає структуру хроматину; також існують процеси метилювання, фосфорилювання, ADP-рибозилювання та убіквітинування. Ці комбінації різних ковалентних модифікацій на N-кінцевих хвостах гістонів називаються гістоновим кодом, і вважається, що цей код може бути спадковим і збережений в наступній генерації клітин.

Гістонові білки H3 і H4 є головними мішенями ГAT, але H2A і H2B також ацетильовані in vivo. Лізини 9, 14, 18 і 23 Н3 і лізинів 5, 8, 12 і 16 Н4 є орієнтованими на ацетилювання. Лізини 5, 12, 15 і 20 ацетилюються на Н2В, тоді як тільки лізини 5 і 9 виявляються ацетильованими на гістоні Н2А.

Схематична роль ГАТ в транскрипції

Гістонові модифікації модулюють упаковку хроматину. Рівень упаковки ДНК важливий для транскрипції генів, оскільки доступ до промотору є важливим для того, щоб відбулася транскрипція. Нейтралізація заряджених залишків лізину ГAT дозволяє модифікувати хроматин таким чином, щоб цей РНК-полімераза мала доступ до транскрибованого гена. Однак ацетилювання не завжди пов'язане з посиленою транскрипционной активністю. Наприклад, ацетилювання H4K12 пов'язано з конденсованим і транскрипційно неактивним хроматином. Крім того, деякі модифікації гістонів пов'язані як з підвищеною, так і з репресованою активністю, залежно від умов.

ГАТи діють як транскрипційні коактиватори або генні інгібітори і найчастіше зустрічаються у великих комплексах. Ці комплекси включають SAGA (Spt / Ada / Gcn5L ацетилтрансфераза), PCAF, ADA (транскрипційний адаптер), TFIID (фактор транскрипції II D), TFTC (TAF комплекс без TBF) і NuA3 / NuA4 (нуклеосомні ацетилтрансферази Н3 і H4). Ці комплекси модулюють специфічність ГAT шляхом приведення ГAT до своїх цільових генів, де вони потім можуть ацетилювати нуклеосомні гістони. Деякі ГAT-транскрипційні ко-активатори містять бромодомени - 110-амінокислотний модуль, який розпізнає ацетильовані залишки лізину і функціонально пов'язаний з коактиваторами в регуляції транскрипції.