CGRP

CGRP (англ. Calcitonin gene-related peptide) — «пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну» — білок з групи пептидів, що походять з гену кальцитоніну, і який у людини існує у двох формах: α-CGRP і β-CGRP, кожна з яких походить з окремого гену.

Хімічна будова

Станом на 2019 рік відомі дві ізоформи: α-CGRP і β-CGRP, які відрізняються трьома амінокислотами й закодовані в окремих генах. Обидві ізоформи CGRP складаються з 37 амінокислот і утворюються шляхом альтернативного сплайсингу відповідних генів кальцитоніну, розташованих на 11-й хромосомі людини[1]. Менш вивчений β-CGRP відрізняється трьома амінокислотами (у людини) і кодується окремим геном CALCB у близькій ділянці[2].

Фізіологічна дія

CGRP виробляється як в периферичних, так і в центральних нейронах, володіє потужною судинорозширювальною дією та бере участь у ноцицепції[3][4]. У спинному мозку функція і експресія CGRP можуть відрізнятися залежно від місця синтезу. CGRP, що продукується головним чином руховими нейронами у вентральному розі спинного мозку, сприяє регенерації нервової тканини після травми. Натомість CGRP, що виділяється нейронами спінальних гангліїв, може бути пов'язаний з передачею больового сигналу[5]. Вважається, що CGRP відіграє певну роль у гомеостазі та ноцицепції серцево-судинної системи. Рецептори CGRP знаходяться у різних ділянках тіла, що свідчить про те, що даний білок може модулювати різні фізіологічні функції у всіх основних системах (зокрема, у дихальній, ендокринній, травній, імунній та серцево-судинній)[6].

Зміни при патологіях

Підвищені рівні CGRP були зареєстровані у пацієнтів з мігренню та больовим синдромом з боку скронево-нижньощелепного суглоба, а також у випадку багатьох інших захворюваннях, таких як серцева недостатність, артеріальна гіпертензія та сепсис[7][8][9][10][11][12]. Доклінічні дані свідчать про те, що під час мігрені активовані первинні сенсорні нейрони (менінгеальні ноцицептори) у трійчастому ганглії вивільняють CGRP з периферичних проекційних нервових закінчень, розташованих у межах мозкових оболон. Вивільнений CGRP зв'язується з CGRP-рецепторами і активує реакцію дилатації (розширення) менінгеальних судин, дегрануляцію опасистих клітин і плазмову транссудацію. Дослідження виявили роль CGRP у патофізіології мігрені. Активація первинних сенсорних нейронів у трійчастій судинній системі людини може викликати вивільнення CGRP. Під час деяких нападів мігрені підвищені концентрації CGRP можна знайти як в слині, так і в плазмі, взятої з зовнішньої яремної вени. Крім того, внутрішньовенне введення альфа-CGRP може спровокувати головний біль у людей, схильних до мігрені[13].

Фармакологічна регуляція

Стимулятори рецепторів CGRP

Завдяки своїм судиннорозслаблюваним властивостям, CGRP і агоністи CGRP-рецепторів розглядаються як потенційні препарати при лікуванні ішемічної хвороби серця, легеневої гіпертензії, еректильної дисфункції і порушень периферичного кровообігу.

Блокатори CGRP

Специфічні блокатори рецепторів CGRP вже доступні у вигляді лікарських засобів для лікування мігрені.

Моноклональні антитіла

Моноклональні антитіла є великими білковими молекулами, які не перетинають гематоенцефалічний бар'єр і не метаболізуються печінкою, що запобігає гепатотоксичності або взаємодії з іншими лікарськими засобами та суттєво збільшує час напіврозпаду порівняно з більшістю хімічних речовин. Уводяться лише парентерально[14].

Еренумаб (торгова назва Aimovig®) — перший затверджений FDA препарат групи блокаторів рецепторів CGRP — випускається фармацевтичною компанією Amgen і Novartis. Він взаємодіє з рецептором CGRP, уводиться 1 раз на місяць дозою 70 або 140 мг та суттєво зменшує прояви мігрені[15][16].

Фреманезумаб (Ajovy® фірми Teva), також схвалений FDA, має аналогічний еренумабу механізм дії. Уводиться щомісячно або кожні три місяці (за показами). Випробування показали зменшення більш ніж на 50 % днів з мігренозними болями у націєнтів, що відреагували на препарат[17][18].

Галканезумаб (Emgality® компанії Eli Lilly), схвалений FDA, уводиться один раз на місяць[19].

Найпоширенішими побічними ефектами препаратів моноклональних антитіл є реакції у місці ін'єкції[20].

Примітки
  1. Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM (July 1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature 298 (5871): 240–4. Bibcode:1982Natur.298..240A. PMID 6283379. doi:10.1038/298240a0.(англ.)
  2. Rezaeian AH, Isokane T, Nishibori M, Chiba M, Hiraiwa N, Yoshizawa M, Yasue H (October 2009). alphaCGRP and betaCGRP transcript amount in mouse tissues of various developmental stages and their tissue expression sites. Brain & Development 31 (9): 682–93. PMID 19062206. doi:10.1016/j.braindev.2008.10.011.(англ.)
  3. Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale WW, Evans RM (1983). Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. Nature 304 (5922): 129–35. Bibcode:1983Natur.304..129R. PMID 6346105. doi:10.1038/304129a0.(англ.)
  4. Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, MacIntyre I (1985). Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator. Nature 313 (5997): 54–6. Bibcode:1985Natur.313...54B. PMID 3917554. doi:10.1038/313054a0.(англ.)
  5. Chen LJ, Zhang FG, Li J, Song HX, Zhou LB, Yao BC, Li F, Li WC (January 2010). Expression of calcitonin gene-related peptide in anterior and posterior horns of the spinal cord after brachial plexus injury. Journal of Clinical Neuroscience 17 (1): 87–91. PMID 19969463. doi:10.1016/j.jocn.2009.03.042.(англ.)
  6. Arulmani U, Maassenvandenbrink A, Villalón CM, Saxena PR (October 2004). Calcitonin gene-related peptide and its role in migraine pathophysiology. European Journal of Pharmacology 500 (1–3): 315–30. PMID 15464043. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.035.(англ.)
  7. Buzzi MG, Bonamini M, Moskowitz MA (1995). Neurogenic model of migraine. Cephalalgia 15 (4): 277–80. PMID 7585923. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.1504277.x.
  8. Goto K, Miyauchi T, Homma S, Ohshima N (June 1992). Calcitonin gene-related peptide in the regulation of cardiac function. Annals of the New York Academy of Sciences 657 (1): 194–203. Bibcode:1992NYASA.657..194G. PMID 1637085. doi:10.1111/j.1749-6632.1992.tb22768.x.(англ.)
  9. Joyce CD, Fiscus RR, Wang X, Dries DJ, Morris RC, Prinz RA (December 1990). Calcitonin gene-related peptide levels are elevated in patients with sepsis. Surgery 108 (6): 1097–101. PMID 2247835.(англ.)
  10. Edvinsson L, Goadsby PJ (October 1994). Neuropeptides in migraine and cluster headache. Cephalalgia 14 (5): 320–7. PMID 7828188. doi:10.1046/j.1468-2982.1994.1405320.x.(англ.)
  11. Ferrari MD, Saxena PR (June 1993). On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review. Cephalalgia 13 (3): 151–65. PMID 8395342. doi:10.1046/j.1468-2982.1993.1303151.x.
  12. Goadsby PJ, Edvinsson L (June 1994). Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies. Brain. 117 ( Pt 3) (3): 427–34. PMID 7518321. doi:10.1093/brain/117.3.427.(англ.)
  13. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J (February 2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 22 (1): 54–61. PMID 11993614. doi:10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x.(англ.)
  14. Bank, James (16 січня 2018). CGRP: What You Need To Know. National Headache Foundation. Процитовано 23 лютого 2019.(англ.)
  15. Rosenberg, Jaime. FDA Approves Erenumab, First CGRP Inhibitor for Prevention of Migraine. AJMC.com. Процитовано 23 лютого 2019.(англ.)
  16. Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Vernieri F, Corradetti T, Dobran M, Silvestrini M (February 2019). Erenumab for Preventive Treatment of Migraine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. Drugs. PMID 30793254. doi:10.1007/s40265-019-01069-1.(англ.)
  17. FDA Approves Second Anti-CGRP Treatment for Migraines. American Migraine Foundation. Процитовано 23 лютого 2019.
  18. Bigal ME, Rapoport AM, Silberstein SD, Walter S, Hargreaves RJ, Aycardi E (November 2018). From LBR-101 to Fremanezumab for Migraine. CNS Drugs 32 (11): 1025–1037. PMID 30311143. doi:10.1007/s40263-018-0579-4.(англ.)
  19. Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) Receives U.S. FDA Approval for the Preventive Treatment of Migraine in Adults. Lilly. Процитовано 23 лютого 2019.(англ.)
  20. Lamb YN (November 2018). Galcanezumab: First Global Approval. Drugs 78 (16): 1769–1775. PMID 30378008. doi:10.1007/s40265-018-1002-7.(англ.)

Посилання

Див. також
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.