Фолікулярні Т-хелпери

Фолікулярні Т-хелпери (також відомі як фолікулярні Т-хелпери В-клітин та скорочено TFH) є антиген-активованими CD4+ Т-клітинами, які знаходяться всередині В-клітинних фолікулів вторинних лімфоїдних органів, таких як лімфатичні вузли, селезінка та Пеєрові бляшки, і ідентифікуються за їх конститутивною експресією рецептора хомінгу В-клітинного фолікула CXCR5.[1] Після клітинної взаємодії та перехресної сигналізації зі спорідненими фолікулярними В-клітинами, TFH запускають утворення та підтримку зародкових центрів за допомогою експресії ліганду CD40 (CD40L) та секреції IL-21 [2] та IL -4 . [3] ТFH також мігрують із Т-клітинних зон до цих осередків зародкових центрів, які переважно складаються з В-клітин, що швидко діляться і мутують. Усередині зародкових центрів TFH відіграють важливу роль у посередництві відбору та виживання В-клітин, які потім диференціюються або в довгоживучі плазматичні клітини, здатні продукувати високоафінні антитіла проти чужорідного антигену, або в В-клітини пам'яті, здатні до швидкої реактивації при повторній зустрічі з тим же антигеном.[4] Вважається також, що TFH сприяють негативному відбору потенційно аутоімунних мутованих В-клітин у зародковому центрі. Однак механізми, за допомогою яких ТFH опосередковують толерантність зародкового центру, ще не повністю зрозумілі.

Цілком можливо, що TFH можуть виникати як розгалуження в шляхах диференціювання Th1 і Th2, але їх точне відношення до інших ефекторних субпопуляцій CD4+ Т-клітин все ще залишається невизначеним. Однак дослідження показали, що TFH мають різні профілі експресії генів, що підтверджує теорію, що TFH є підгрупою CD4+ T клітин, відмінних від Th1, Th2, Th-17 або Tregs . [5] [6]

Функція T FH клітин
Підгрупа наївних Т-клітин у Т-клітинній зоні активується антигеном і мігрує до фолікулів, де вони диференціюються в ТFH, які взаємодіють з фолікулярними B-клітинами (Fo B) та "інструктують" їх на перемикання класу імуноглобулінів, соматичній гіпермутації та швидкий клітинний розвитоку, поділ для "засіювання" зародкових центрів. У цих зародкових центрах TFH продовжують надавати допомогу В-клітинам, щоб полегшити їх перетворення на плазматичні клітини що продукують високоафінні антитіла і на В-клітини довготривалої пам’яті.

Біомолекулярна характеристика

Доведено, що костимулятор Т-клітин (CD278 або ICOS) є особливо критичним сигналом для ТFH, так як у мишей з дефіцитом в ICOS TFH не утворюються.[7] Крім того, було показано, що ICOS індукує секрецію цитокіну IL-21 активованими CD4 + Т-клітинами і що IL-21 відіграє вирішальну роль у розвитку TFH- клітин і зародкових центрів.[8] [9] Також Bcl-6 є фактором транскрипції, ідентифікованим у TFH, але він може мати інші ролі за межами цієї підгрупи, оскільки він також бере участь у розвитку CD8+ Т-клітин пам’яті.[10]

У зародкових центрах антиген-активані ТFH, швидко посилюють експресію CD40L, який зв’язує і стимулює поверхневий рецептор В-клітин CD40.[11] TFH паракринна активація В-клітин CD40 призводить до виживання та диференціювання В-клітин, включаючи індукцію AID ( індукованої активацією (цитидин) деамінази).[12] Експресія AID (кодується геном AICDA ) змушує В-клітинні антитіла перемикатися з IgM/IgD на інші ізотипи антитіл і викликає соматичну гіпермутацію під час клональної проліферації. Змінені антитіла набувають кращих ефекторних функцій, а гіпермутовані антитіла демонструють більшу спорідненість до антигену.

Класи TFH

TFH, утворені на ранніх стадіях реакції зародкового центру, офіційно називаються пре-TFH. Вони унікально зустрічаються переважно на кордоні Т-клітинної зони, яка зливається з В-клітинними фолікулами і зародковими центрами. Пре-TFH функціонально дуже подібні до інших TFH у сприянні реакцій В-клітин зародкового центру, однак, крім того, вони також здатні стимулювати перетворення фолікулярних В-клітин поблизу та поза зародковими центрами плазматичні клітини, які реагують швидким, але не тривалим виробленням антитіл (що відоме як екстрафолікулярна відповідь).

Ті специфічні ТFH які проживають в межах зрілого зародкового центру іноді називають GC ТFH (ТFH зародкових центрів) щоб відрізнити їх від клітин пре-ТFH.[13] [14] У цій популяції також виділяють субпопуляцію GC Tfh - клітини, які експресують ген Foxp3, що кодує фактор транскрипції. Ця невелика окрема субпопуляція клітин, яка TFR (для фолікулярних регуляторних Т-клітин), важлива для допомоги в контролі та обмеженні величини нормальних реакцій зародкового центру таким чином, щоб не вироблялися аномально мутовані або самореактивні антитіла (аутоантитіла).[15] Таким чином, TFR є унікальним гальмівним впливом під час реакції зародкового центру.

У той час як ТFH знаходяться в основному у вторинних лімфоїдних органах, невелика їх частка циркулює в крові і називається «периферичними» (pTFH). Ці клітини можна ідентифікувати за експресією IL-21 після стимуляції. [16]

Медичне значення

Створення стійкої імунної пам'яті

ТFH вважаються незамінною підгрупою Т-клітин у генерації та підтримці реакцій зародкового центру. Таким чином, за відсутності ТFH, подібно до активації В-клітин незалежними від Т-клітин антигенами, утворюється швидкий сплеск продукції плазматичних клітин, які продукують низькоафінні антитіла, але це не призводить до індукції зародкового центру і не дозволяє відбутися дозріванню афінності антитіл або диференціації ефективних В-клітин пам’яті, які необхідні для вироблення стійкості організму проти повторних інфекцій. Зокрема, В-клітини пам’яті, що залежать від зародкового центру, є драйверами повторного вироблення антитіл під час вторинної імунної відповіді. Таким чином, правильна активація та розвиток TFH є центральним елементом ефективності імунізації та розробки вакцини для індукції довгострокового імунітету. У популяційному дослідженні в Бангладеш за участі пацієнтів, інфікованих холерним вібріоном, і здорових людей-добровольців, яким вводили наявну холерну вакцину[17] реакція пам’яті TFH, специфічна проти холерного антигену, корелювала з подальшим виробленням антитіл В-клітинами.

Вплив на вікове зниження імунітету

З нормальним старінням відбувається поступове зниження активності імунної системи організму. Це явище, яке називається імуностарінням, значною мірою пов’язане зі зниженням функції Т-клітин, включаючи здатність TFH належним чином підтримувати реакції зародкового центру.[18] Частково це може бути пов’язано з нижчим рівнем CD40L на клітинній поверхні ТFH у літніх.[19]

Уникнення аутоімунітету

Неконтрольовані або надмірно активні імунні відповіді TFH можуть призвести до появи неконтрольованих зародкових центрів, що складаються з аберантно мутованих В-клітин, які можуть викликати опосередковані антитілами аутоімунні захворювання. Підвищені рівні TFH-подібних клітин можна виявити в крові частини пацієнтів із системним червоним вовчаком і синдромом Шегрена.[20] Однак наукові докази, які свідчать про те, що ТFH точно можуть викликати аутоімунні реакції у людей, залишаються неповними.

Посилання

 

  1. Fazilleau; Mark, L; McHeyzer-Williams, LJ; McHeyzer-Williams, MG (March 2009). Follicular helper T cells: lineage and location. Immunity 30 (3): 324–35. PMC 2731675. PMID 19303387. doi:10.1016/j.immuni.2009.03.003.
  2. Seo; Youn, J; Kim, PH (May 2009). IL-21 ensures TGF-beta 1-induced IgA isotype expression in mouse Peyer's patches. J Leukoc Biol 85 (5): 744–50. PMID 19168593. doi:10.1189/jlb.0708450.
  3. Zaretsky; Taylor, JJ; King, IL; Marshall, FA; Mohrs, M; Pearce, EJ (May 2009). T follicular helper cells differentiate from Th2 cells in response to helminth antigens. J Exp Med 206 (5): 991–9. PMC 2715032. PMID 19380637. doi:10.1084/jem.20090303.
  4. Kurosaki; Kometani, K; Ise, W (March 2015). Memory B cells. Nat Rev Immunol 15 (3): 149–59. PMID 25677494. doi:10.1038/nri3802.
  5. Chtanova; Tangye, SG; Newton, R; Frank, N; Hodge, MR; Rolph, MS; MacKay, CR (July 2004). T follicular helper cells express a distinctive transcriptional profile, reflecting their role as non-Th1/Th2 effector cells that provide help for B cells. J Immunol 173 (1): 68–78. PMID 15210760. doi:10.4049/jimmunol.173.1.68. Проігноровано невідомий параметр |doi-access= (довідка)
  6. Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages. Immunity 29 (1): 138–49. 2008. PMC 2556461. PMID 18599325. doi:10.1016/j.immuni.2008.05.009. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  7. Akiba; Takeda, K; Kojima, Y; Usui, Y; Harada, N; Yamazaki, T; Ma, J; Tezuka, K та ін. (Aug 2005). The role of ICOS in the CXCR5+ follicular B helper T cell maintenance in vivo. J Immunol 175 (4): 2340–8. PMID 16081804. doi:10.4049/jimmunol.175.4.2340. Проігноровано невідомий параметр |doi-access= (довідка)
  8. Bauquet; Jin, H; Paterson, AM; Mitsdoerffer, M; Ho, IC; Sharpe, AH; Kuchroo, VK (Feb 2009). The costimulatory molecule ICOS regulates the expression of c-Maf and IL-21 in the development of follicular T helper cells and TH-17 cells. Nat Immunol 10 (2): 167–75. PMC 2742982. PMID 19098919. doi:10.1038/ni.1690.
  9. Vogelzang; McGuire, HM; Yu, D; Sprent, J; MacKay, CR; King, C (July 2008). A fundamental role for interleukin-21 in the generation of T follicular helper cells. Immunity 29 (1): 127–37. PMID 18602282. doi:10.1016/j.immuni.2008.06.001. Проігноровано невідомий параметр |doi-access= (довідка)
  10. Ichii; Sakamoto, A; Hatano, M; Okada, S; Toyama, H; Taki, S; Arima, M; Kuroda, Y та ін. (June 2002). Role for Bcl-6 in the generation and maintenance of memory CD8+ T cells. Nat Immunol 3 (6): 558–63. PMID 12021781. doi:10.1038/ni802.
  11. Kim, JR; Lim, HW; Kang, SG; Hillsamer, P; Kim, CH (4 лютого 2005). Human CD57+ germinal center-T cells are the major helpers for GC-B cells and induce class switch recombination.. BMC Immunology 6: 3. PMC 548684. PMID 15694005. doi:10.1186/1471-2172-6-3.
  12. McHeyzer-Williams, M; Okitsu, S; Wang, N; McHeyzer-Williams, L (9 грудня 2011). Molecular programming of B cell memory.. Nature Reviews. Immunology 12 (1): 24–34. PMC 3947622. PMID 22158414. doi:10.1038/nri3128.
  13. Germinal center T follicular helper cell IL-4 production is dependent on signaling lymphocytic activation molecule receptor (CD150).. J. Immunol. 185 (1): 190–202. July 2010. PMC 2913439. PMID 20525889. doi:10.4049/jimmunol.0903505. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  14. T-cell subsets in the germinal center.. Immunol. Rev. 252 (1): 146–55. March 2013. PMID 23405902. doi:10.1111/imr.12031. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  15. Regulation of the germinal center reaction by Foxp3+ follicular regulatory T cells.. J. Immunol. 187 (9): 4553–60. November 2011. PMID 21984700. doi:10.4049/jimmunol.1101328. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка); Проігноровано невідомий параметр |doi-access= (довідка)
  16. Schultz, Bruce T.; Teigler, Jeffrey E.; Pissani, Franco; Oster, Alexander F.; Kranias, Gregory; Alter, Galit; Marovich, Mary; Eller, Michael A. та ін. (19 січня 2016). Circulating HIV-Specific Interleukin-21(+)CD4(+) T Cells Represent Peripheral Tfh Cells with Antigen-Dependent Helper Functions. Immunity 44 (1): 167–178. ISSN 1097-4180. PMID 26795249. doi:10.1016/j.immuni.2015.12.011. Проігноровано невідомий параметр |doi-access= (довідка);
  17. Antigen-specific memory T cell responses after vaccination with an oral killed cholera vaccine in Bangali children and comparison to responses in patients with naturally acquired cholera.. Clinical and Vaccine Immunology 19 (8): 1304–11. August 2012. PMC 3416086. PMID 22739692. doi:10.1128/CVI.00196-12. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  18. The aged microenvironment contributes to the age-related functional defects of CD4 T cells in mice.. Aging Cell 11 (5): 732–40. 2012. PMC 3444657. PMID 22607653. doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00836.x. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  19. Ex vivo enzymatic treatment of aged CD4 T cells restores cognate T cell helper function and enhances antibody production in mice.. J Immunol 189 (12): 5582–9. 2012. PMC 3518580. PMID 23136198. doi:10.4049/jimmunol.1200487. Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  20. Craft JE. (2012). Follicular helper T cells in immunity and systemic autoimmunity.. Nat Rev Rheumatol 8 (6): 337–47. PMC 3604997. PMID 22549246. doi:10.1038/nrrheum.2012.58.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.