APAF1

Найвищі рівні експресії у дорослих лейкоцитів селезінки і периферичної крові, а також у мозку, нирках і легенях. Ізоформ 1 експресується в серці, нирках і печінці.[6] Apaf-1 являє собою пряму транскрипційну мішень р53, який може сенсибілізувати клітини до апоптозу за рахунок підвищення рівнів Apaf-1. [7]

APAF1 є структурним ядром апоптосоми. Коли активується мітохондріальний шлях апоптозу, цитохром С вивільняється з мітохондрій до цитозолу, а потім зв'язується з доменом APAF1 CARD, змінюючи його конформацію. Подальше зв'язування молекул АТФ опосередковує другу конформаційну зміну, що призводить до відкритої конформації APAF1. За допомогою домену CARD сім молекул APAF1 зв'язуються один з одним і до семи молекул ініціатора Caspase-9, що утворюють апоптосому і викликають активацію ефекторних каспаз. Утворення апоптосоми і активація каспаз регулюються численними взаємодіючими білками[5].

Основні функції білка:

• функціонує в якості адаптера в багатопротеїновому комплексі 700 кДа (названому апоптосомою), щоб опосередкувати активацію каспази-9
• активує апоптозний комплекс апоптозу каспази 9 і APF1 в присутності цитохрому С і АТФ, що призводить до активації каспази 3 і, таким чином, до апоптозу
• рецептор поглинача гемоглобіну
• впливає на зупинку клітинного циклу, викликаного пошкодженням ДНК
• відіграє необхідну роль для розщеплення або активації всіх пропаз і сприяє мітохондріальним апоптотичним подіям, індукованими генотоксичними препаратами
• відіграє роль у підтримці геномної стабільності незалежно від її функції в механізмі загибелі клітин
• не вимагає енергії від нуклеотидного гідролізу до кінцевої форми апоптосоми
• має неапоптозну роль у патології нейродегенеративних захворювань, залежних від білків-агрегації, таких як хвороба Хантінгтона
• необхідний для міноциклін-залежного інгібування загибелі клітин
• може служити прямим або непрямим датчиком або модулятором метаболічного стану ER / мітохондрій
• передає сигнал смерті в мітохондріальному шляху апоптозу
• основний компонент апоптосоми і вирішальний фактор в мітохондрій-залежному шляху смерті
• грає вирішальну роль ядерної релокалізації APAF1 в опосередкуванні зупинки клітинного циклу, індукованого генотоксичним стресом[8]

Локалізація

12q23[8]

ДНК / РНК

Ген APAF1 складається з 27 екзонів, причому область кодування охоплює 26 екзонів

Транскрипція

П'ять ізоформ кДНК APAF1 були виявлені у Homo sapiens

• оригінальний APAF1 (також званий Apaf-1S) довжиною 3585 bp (він містить 12 повторів WD40);
• ізоформа APAF1-1M (3618 п.о.) містить вставку 33 nt після позиції 295 першої опублікованої послідовності;
• ізоформа APAF-1XS (3516 п.н.) містить таку ж вставку Apaf-1M форми, не має пар основ від 3171 до 3296 форми Apaf-1S (делеція в домені WD40), але має вставку 24 nt в положенні 1725
• APAF-1L (3714 bp) містить вставку 129 nt в положенні 2466 (містить 13 повторів WD40);
• ізоформа APAF-1XL (3747 bp) містить таку ж інсерцію форми APAF-1M і додаткову інсерцію 129 bp (містить 13 повторів WD40)[5].

Не інгібується зв'язуванням з BCL2. Репресований міноцикліном,який інгібує власну активацію апоптозу (опосередковану мітохондріями), але не зовнішню, через інгібуючу дію на активність APAF1.[8] Клітини, оброблені міноцикліном стійкі до розвитку мутантної агрегації білка.[9] Фізіологічні концентрації іонів кальцію негативно впливають на збірку апоптосом шляхом інгібування нуклеотидного обміну в мономерній формі.[6]

• Раку шкіри (меланома, карцинома базальних клітин, плоскоклітинний рак)
• Пухлин головного мозку (нейронні пухлини, гліальні пухлини)
• Раку голови та шиї, а також одонтогенних пухлин
• Раку шлунково-кишкового тракту (рак стравоходу, рак шлунка, рак жовчного міхура, рак черевоподібного відростка, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ануса)
• Раку підшлункової залози
• Раку печінки і метастазів в печінці
• Раку легенів
• Пухлин жіночих статевих органів (карцинома яєчників, новоутворення фаллопієвої труби, ендометрія)
• Пухлин чоловічих статевих органів (семінома, пухлини статевих клітин, статеві пухлини, інші раки яєчка, новоутворення простати, пухлина статевого члена)
• Пухлин сечовивідних шляхів (нирково-клітинна карцинома, новоутворення ниркової миски, сечоводу, сечового міхура, уретри)
• Пухлин кровотворної системи [5]

Показано, що APAF1 взаємодіє з:

• APIP[10],
• BCL2-like 1,[11][12]
• Caspase-9,[10][11][12][13][14]
• HSPA4,[15]
• NLRP1[13].

APAF-1 відіграє важливу роль у запрограмованій загибелі клітин і допомагає підтримувати різні гомеостатичні функції. Враховуючи здатність APAF-1 активувати або пригнічувати апоптоз, вивчення APAF-1 може призвести до серйозних успіхів у сучасній медицині. По-перше, подальше дослідження APAF-1 може призвести до нових досягнень у розумінні та лікуванні раку. Ракові клітини мають незвичайну здатність ухилятися від апоптозу, і вони отримують цю здатність від мутацій до прото-онкогенів, які зазвичай підтримують і контролюють апоптоз. Вивчення APAF-1 могло б забезпечити краще розуміння того, як апоптоз може бути індукований або навіть відновлений в ракових клітинах для цільових пухлин. Подальші дослідження APAF-1 могли б навіть призвести до більшого розуміння того, як рак походить з інших нормальних клітин. APAF-1 також може бути вивчений для розвитку нашого розуміння нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона. Обидві ці зміни, що змінюють життя, є результатом дегенерації різних компонентів центральної нервової системи. Таким чином, апоптоз активний, коли він повинен бути в стані спокою. Можливо, подальші дослідження APAF-1 можуть допомогти виправити ці захворювання або навіть виявити основні причини[16].

• Хромосома 12