Галсульфаза

Галсульфаза — це глікопротеїн з молекулярною масою приблизно 56 кД (56012,6 Да). Рекомбінантний білок складається з 495 амінокислот і містить шість сайтів глікозилювання, пов'язаних з аспарагіном, чотири з яких несуть олігосахарид біс-маннози-6-фосфату манози7 для специфічного розпізнавання клітин. Посттрансляційна модифікація Cys53 продукує каталітичний амінокислотний залишок Са-формілгліцину, який необхідний для активності ферментів і зберігається у всіх членів сімейства ферментів сульфатази.[1]

Дефіцит певних лізосомальних ферментів, необхідних для катаболізму глікозаміногліканів (ГАГ), викликає порушення накопичення мукополісахаридів. Мукополісахаридоз VI типу (МПС VI, або синдром МАрото-Ламі) — це гетерогенне і мультисистемне захворювання, що характеризується дефіцитом N-ацетилгалактозамін-4-сульфатази, лізосомальної гідролази, що каталізує гідроліз сульфатного фрагмента глікозаміноглікану, дерматансульфату. Знижена кількість або відсутність N-ацетилгалактозамін-4-сульфатази призводить до накопичення дерматансульфату (лізосомна хвороба накопичення) в клітинах різних типів і тканинах.[5] Це призводить до поширення клітинної, тканинної та органної дисфункції, а саме: зниження росту, деформації скелета, непрохідність верхніх дихальних шляхів, помутніння рогівки, серцеві захворювання. Доведено, що екзогенна заміна цього ферменту покращує рухливість та фізичні функції.[2] Обґрунтування замісної ферментної терапії полягає у відновленні рівня ферментативної активності, достатньої для гідролізу накопиченого субстрату, і запобіганні подальшому накопиченню.[5]

Галсульфаза постачає в організм рекомбінантно-інженерну гальсульфазу, нормальну варіантну форму поліморфного ферменту людини N-ацетилгалактозамін 4-сульфатази. Це лізосомальна гідролаза, яка каталізує розщеплення сульфатного ефіру від кінцевих N-ацетилгалактозаміна 4-сульфатних залишків 4-сульфату хондроїтину 4-сульфату ГАГ та дерматану сульфату. Посилений катаболізм GAG зменшує системне накопичення дерматансульфату, зменшуючи тим самим первинні симптоми МПС VI.[1] Галсульфаза — білок, що підлягає метаболічній деградації шляхом гідролізу пептидів. Отже, клінічно значущого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику галсульфази не викликає. Виведення галсульфази шляхом ниркової екскреції є незначним.[5]

Галсульфаза виготовляється у лабораторних умовах методом технології рекомбінантних ДНК. Потрібна ділянка ДНК (векторна ДНК) вноситься у клітини хазяїна, де може реплікуватися і виробляти потрібний фермент, який потім і використовують з лікувальною метою.[4]

Наглазим вивчався в ході одного головного дослідження, в якому взяли участь 39 пацієнтів із МПС VI у віці від п'яти до 29 років. Дію препарату порівнювали з плацебо. Основним показником ефективності галсульфази було покращення ходьби у хворих. Науковці фіксували, яку відстань пацієнти могли пройти після 24 тижнів лікування. В результаті наглазим виявився більш ефективним, ніж плацебо. Через 24 тижні середня відстань, пройдена протягом 12 хвилин, збільшилася на 109 метрів у пацієнтів, які отримували наглазим, і на 18 метрів у пацієнтів, які отримували плацебо.[4] У зв'язку з невеликою кількістю учасників клінічних досліджень, дані усіх досліджень наглазиму щодо побічних реакцій були об'єднані і розглянуті в одному аналізі даних клінічних досліджень з безпеки.[5]

Показання:

• галсульфазу застосовують для довгострокової ферментної замісної терапії пацієнтів з підтвердженим діагнозом мукополісахаридозу VI типу;

Протипоказання:

• тяжка або загрозлива для життя підвищена чутливість до активної речовини препарату або до будь-якої допоміжної речовини, що не піддається корекції;[5]
• при вагітності застосування галсульфази обмежується, тому що вагітність може посилити симптоми мукополісахаридозу VI, що призведе до несприятливих наслідків для матері та плода;[2]

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій:

• дослідження взаємодії з лікарськими засобами не проводились;

Передозування:

• без видимих побічних ефектів.[5]

Терапія немовлят, хворих на мукополісахаридоз VI, підтвердила безпечність галсульфази навіть при двох рівнях дози, вона добре переносилася немовлятами. Зберігався нормальний ріст, але скелетні відхилення продовжували прогресувати. Рівень ГАГ в сечі знижувався в процесі лікування. Рання ініціація гальсульфази може запобігти або сповільнити прогресування деяких проявів захворювання.[6]

У всіх пацієнтів, що отримували галсульфазу, була відзначена принаймні одна побічна реакція. У більшості пацієнтів була відзначена принаймні одна небажана побічна реакція.[5] Відсотки, про які повідомляється, є плацебо-контрольованим дослідженням (39 пацієнтів), а 19 — гальсульфазою; також включаються побічні ефекти, відмічені під час інших клінічних досліджень. Побічні ефекти галсульфази:

• на серцево-судинну систему: біль у грудях (16 %), гіпертонія (11 %);
• на ЦНС: біль (32 %), озноб (21 %), відсутні рефлекси (11 %), нездужання (11 %), головний біль;
• дерматологічні: шкірні висипання (21 %), свербіж, кропив'янка;
• на ШКТ: біль у животі (47 %), гастроентерит (11 %), нудота, блювання;
• офтальмологічний: кон'юнктивіт (21 %), помутніння рогівки (11 %);
• підвищена чутливість: ангіоневротичний набряк;
• нейромускульні та скелетні: артралгія (42 %);
• дихальні: задишка (21 %), фарингіт (11 %), закладеність носа (11 %), апное, набряк гортані, дихальний дистрес;
• порушення слуху (11 %);
• інші: розвиток антитіл (98 %), реакція на інфузію (56 %), пупкова грижа (11 %), лихоманка (<1 %);
• постмаркетингові та / або звіти про випадки: анафілаксія, брадикардія, бронхоспазм, ціаноз, еритема, гіпотензія, гіпоксія, блідість, парестезія, захворювання нирок, дихальна недостатність, шок, стиснення спинного мозку, тахікардія, тахіпнея, тромбоцитопенія.[1]

З 59 пацієнтів, що отримували наглазим у клінічних дослідженнях, 54 були протестовані на наявність антитіл IgG. 53 з 54 пацієнтів (98 %) мали позитивний тест на наявність антитіл IgG до галсульфази.[5]