Типірацил

**Типірацил**
	Систематична назва (IUPAC)
	5-Chloro-6-[(2-imino-1-pyrrolidinyl)methyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
	Ідентифікатори
Номер CAS	183204-74-2
Код ATC	?
PubChem	6323266
DrugBank	DB09343
	Хімічні дані
Формула	C9H11ClN4O2
Мол. маса	?
SMILES	eMolecules & PubChem
	Фармакокінетичні дані
Біодоступність	~27%
Метаболізм	гепатичний
Період напіврозпаду	2,1-2,4 год.
Виділення	фекалії (50%), сеча (27%)
	Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	?(AU) ?(США)
Лег. статус	? (US)
Використання	перорально

Типірацил (англ. Tipiracil) — лікарський препарат, який застосовується для лікування раку. Він застосовується в комбінації з трифлуридином для лікування нерезектабельних або рекурентних форм колоректального раку.[1] Типірацил сприяє підтриманні концентрації трифлуридину в крові внаслідок інгібування ферменту тимідинфосфорилази, який метаболізує трифлуридин.[2][1]

Взаємодії препарату

Отримано дані лише дослідження взаємодії типірацилу in vitro. Згідно цих даних типірацил транспортується білками SLC22A2 і SLC47A1. Препарати, які взаємодіють з цими білками-транспортерами, можуть впливати на концентрацію типірацилу в плазмі крові.[3]

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Типірацил є інгібітором тимідинфосфорилази, та пригнічує метаболізм трифлуридину шляхом інгібування тимідинфосфорилази, сприяючи збільшенню системної експозиції трифлуридину при застосуванні комбінації типірацилу з трифлуридином.[3]

Фармакокінетика

Близько 27 % типірацилу всмоктується з кишечника. У хворих на рак найвища концентрація препарату в плазмі крові досягається через 3 години після перорального прийому. Типірацил не має схильності до накопичення в організмі. Зв'язування з білками плазми крові in vitro становить менше 8 %. Типірацил не метаболізується ферментами цитохрому Р450 . Препарат частково гідролізується, але більша частина типірацилу виводиться в незміненому вигляді з калом (50 %) і сечею (27 %). Період напіввиведення препарату становить 2,1 години в перший день, а потім трохи збільшується до 2,4 години на 12 день прийому.[3][4] Типірацил спричинює значне, аж у 22 рази, збільшення концентрації трифлуридину в плазмі крові, а його площу під кривою збільшує у 37 разів.[3]

Хімічні властивості

Типірацил використовується у вигляді гідрохлориду, який є білим кристалічним порошком. Розчинність у воді типірацилу складає 5 мг/мл; він також розчиняється у 0,01 М соляній кислоті та 0,01 М гідроксиді натрію; малорозчинний в метанолі; дуже мало розчинний в етанолі; і практично нерозчинний в ацетонітрилі, ізопропіловому спирті, ацетоні, диізопропіловому етері та діетиловому етері.[5]

Застосування при COVID-19

У клінічних дослідженнях з використанням комбінації кристалографії, біохімічних аналізів, та цитологічних обстежень, показано, що типірацил інгібує фермент вірусу SARS-CoV-2 Nsp15, і взаємодіє з уридин-зв'язуючим фрагментом активного центру цього ферменту.[6] Раніше застосування типірацилу при COVID-19 запропоновано в комп'ютерному дослідженні застосування ліків за іншими показами як найбільш перспективний напрямок впливу на основну протеазу SARS-CoV-2.[7]

Примітки

Taiho's Lonsurf(R) (trifluridine and tipiracil hydrochloride) Tablets Approved In Japan for Treatment of Advanced Metastatic Colorectal Cancer. 24 березня 2014. (англ.)
Tanaka N, Sakamoto K, Okabe H, Fujioka A, Yamamura K, Nakagawa F, Nagase H, Yokogawa T, Oguchi K, Ishida K, Osada A, Kazuno H, Yamada Y, Matsuo K (Грудень 2014). Repeated oral dosing of TAS-102 confers high trifluridine incorporation into DNA and sustained antitumor activity in mouse models. Oncology Reports 32 (6): 2319–26. PMC 4240496. PMID 25230742. doi:10.3892/or.2014.3487. (англ.)
Haberfeld, H, ред. (2015). Austria-Codex (нім.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
Lonsurf: EPAR – Product Information. European Medicines Agency. 12 травня 2016. (англ.)
Lonsurf (англ.)
Kim, Youngchang; Wower, Jacek; Maltseva, Natalia; Chang, Changsoo; Jedrzejczak, Robert; Wilamowski, Mateusz; Kang, Soowon; Nicolaescu, Vlad; Randall, Glenn; Michalska, Karolina; Joachimiak, Andrzej (2020). Tipiracil binds to uridine site and inhibits Nsp15 endoribonuclease NendoU from SARS-CoV-2. bioRxiv. doi:10.1101/2020.06.26.173872. (англ.)
Baby K, Maity S, Mehta CH, Suresh A, Nayak UY, Nayak Y (2021). Targeting SARS-CoV-2 Main Protease: A Computational Drug Repurposing Study.. Arch Med Res 52 (1): 38–47. PMC 7498210. PMID 32962867. doi:10.1016/j.arcmed.2020.09.013. (англ.)

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.

[prnewswire-1] Taiho's Lonsurf(R) (trifluridine and tipiracil hydrochloride) Tablets Approved In Japan for Treatment of Advanced Metastatic Colorectal Cancer. 24 березня 2014. (англ.)

[2] Tanaka N, Sakamoto K, Okabe H, Fujioka A, Yamamura K, Nakagawa F, Nagase H, Yokogawa T, Oguchi K, Ishida K, Osada A, Kazuno H, Yamada Y, Matsuo K (Грудень 2014). Repeated oral dosing of TAS-102 confers high trifluridine incorporation into DNA and sustained antitumor activity in mouse models. Oncology Reports 32 (6): 2319–26. PMC 4240496. PMID 25230742. doi:10.3892/or.2014.3487. (англ.)

[AC-3] Haberfeld, H, ред. (2015). Austria-Codex (нім.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.

[4] Lonsurf: EPAR – Product Information. European Medicines Agency. 12 травня 2016. (англ.)

[5] Lonsurf (англ.)

[KimWower2020-6] Kim, Youngchang; Wower, Jacek; Maltseva, Natalia; Chang, Changsoo; Jedrzejczak, Robert; Wilamowski, Mateusz; Kang, Soowon; Nicolaescu, Vlad; Randall, Glenn; Michalska, Karolina; Joachimiak, Andrzej (2020). Tipiracil binds to uridine site and inhibits Nsp15 endoribonuclease NendoU from SARS-CoV-2. bioRxiv. doi:10.1101/2020.06.26.173872. (англ.)

[pmid32962867-7] Baby K, Maity S, Mehta CH, Suresh A, Nayak UY, Nayak Y (2021). Targeting SARS-CoV-2 Main Protease: A Computational Drug Repurposing Study.. Arch Med Res 52 (1): 38–47. PMC 7498210. PMID 32962867. doi:10.1016/j.arcmed.2020.09.013. (англ.)