Опіатні рецептори

Опіатні рецептори (опіоїдні рецептори, ОР) - це рецептори на зовнішній клітинній мембрані, які комплементарно зв'язуються з опіоїдами і тим самим забезпечують активацію біохімічних процесів даної клітини. Основна їхня функція в організмі - регулювання больових відчуттів. На теперішній час (2012 рік) виділяють чотири основні групи опіоїдних рецепторів: μ-(мю), δ-(дельта), κ-(капа) і ноцицептивні рецептори. Вони зв'язуються як з ендогенними (виробляються в організмі), так і з екзогенними (надходять ззовні) лігандами. Опіатні рецептори широко розповсюджені в головному та спинному мозку, а також у шлунково-кишковому тракті та інших органах.

Структура

ОР являють собою мембранозв'язані білки, що складаються з 7 трансмембранних доменів, 3 позаклітинних і 3 внутрішньоклітинних петель, NH2-кінець цих білків розташований позаклітинно, а СООН-кінець - внутрішньоклітинно. Показано, що ОР належать до групи рецепторів, які взаємодіють з G-білками.

Класифікація

Зараз ОР поділяють на три групи:

ОР-μ (мю) опіатний рецептор

Вважається, що μ-ОР ЦНС переважно беруть участь у модуляції больової чутливості, їх активація викликає пригнічення дихання і розвиток брадикардії. Найбільш висока концентрація μ-ОР виявлена ​​в хвостатому ядрі. У великих концентраціях ці рецептори представлені в новій корі, таламусі, гіпоталамусі, блідій кулі[1][2] і гіпокампі. У спинному мозку μ-ОР розташовані в основному на пресинаптичній мембрані хімічних синапсів. Велика кількість μ-ОР знаходиться в симпатичних гангліях. У тілі шлунка μ-ОР знайдені в підслизовому сплетінні. В кишківнику найбільш висока концентрація μ-ОР виявлена ​​в клубовій кишці, де ці рецептори знаходяться в слизовому і підслизовому шарах, а також в міжм'язовому і підслизовому сплетіннях.

  • ОР-μ1 (мю1) рецептори відрізняються по чутливості до антагоністу налоксоназіну[3]. μ1-ОР розташовані тільки в мозку і мають більш високу спорідненість до морфіну і DADLE[2]. Ці рецептори відповідають за системну та супраспінальную анальгезію.
  • ОР-μ2 (мю2) рецептори розташовані не тільки в мозку, але і в дихальній системі і шлунково-кишковому тракті. Рецептори мають меншу спорідненість до морфіну і DADLE. З цими рецепторами пов'язують більшість побічних ефектів морфіну: придушення дихальних функцій, запори, а також багато симптомів опіатної залежності[2].
  • ОР-μ3 (мю3) рецептори виявлені на імунних та ендотеліальних клітинах[4][5]. μ3-ОР відрізняються від класичних підтипів ОР розподілом в тканинах, передачею внутрішньоклітинного сигналу і фармакологічними властивостями[5]. Згідно з молекулярно-генетичним дослідженням[6], μ-ОР є високо гомологічними з μ1-ОР в будові основної частини рецептора. Генетичні клони μ3-ОР ідентичні клонам μ1-ОР в основній консервативній частині, і відрізняються тільки втратою кількох пар нуклеотидів в кінцевих ділянках гена і матричної РНК. μ3-ОР беруть участь у передачі внутрішньоклітинного сигналу через активацію NO-синтетази, що опосередковує ефекти морфіну: кров'яний тиск, ангіогенез[5][7], а також апоптоз спленоцітов, що приводить до імуносупресії[8].

Сила реакції μ-рецепторів на агоністи ранжується наступним чином: бета-ендорфін> динорфіни A> мет-енкефаліни> лей-енкефаліни; μ-рецептори особливо важливі для ноціцепціі. Високий рівень цих рецпторов виявлений в таламусі, періакведуктальній сірій речовині і в дорзальному розі спинного мозку.

ОР-δ (дельта) опіатний рецептор

ОР δ-типу в основному регулюють психо-емоційну сферу, їх агоністи здатні викликати антидепресивний[9] і анксіолітичний ефекти. На підставі біохімічних, авторадіографічних і фармакологічних досліджень встановлено, що δ-ОР менш поширені в ЦНС у порівнянні з іншими ОР[10][11][12][13][14]. Високі концентрації δ-рецепторів виявлені у нюхових цибулинах, новій корі, смугастому тілі і прилеглому ядрі. Таламус містить меншу кількість даних рецепторів, і ще менша їх кількість міститься в гіпоталамусі і стовбурі мозку[13][14]. Для δ-ОР охарактеризовані два підтипи:

  • ОР-δ1 (дельта 1). Для δ1-ОР типовими агоністами є [D-Phe2, Phe5]-енкефалінів і 7-бензілдеценалтрексон. Антагоніст - BNTX[15][16][17].
  • ОР-δ2 (дельта 2). Агоніст для δ2-ОР [D-Ala2, Glu4]-дельторфін, антагоніст - налтрібен[18].

Реакції дельта-рецепторів: бета-ендорфін> лей-енкефаліни> мет-енкефаліни> динорфіни А; δ-рецептори більш рідкісні, ніж μ, але легко виявляються в преоптичній області гіпоталамуса.

ОР-κ (капа) опіатний рецептор

З активацією κ-ОР пов'язують седативний ефект[19]. Для κ-ОР описані наступні підтипи:

  • ОР-к1 (капа1). Для ОР-к1 типовими агоністами є бремазоцін, динорфіни, ціклазацін.
  • ОР-к2 (капа2). Для ОР-к2 агоністами є бремазоцін, бензоморфан, [[[Arg6, Phe7]-метенкефалін]].
  • ОР-к3 (капа3). Для ОР-к3 виявлені агоністи налмефен, діпренорфін, бремазоцін, іціклазоцін. Антагоніст - nor-BNI.

Неспецифічним антагоністом κ-ОР є налоксон, відомо також, що бупренорфін є антагоністом к-ОР рецепторів[20]. Рецептори каппа - опіатні рецептори, відповідальні, як вважають, за "класичні" ефекти опіоїдів (знеболювання, запор, пригнічення дихання) поряд із седативним ефектом і дією на ендокринну систему. Сила реакції κ-рецепторів на агоністи розташовуються в наступному порядку: динорфіни А> g-ендорфін> лей-енкефаліни = мет-енкефаліни. Каппа-рецептори представлені в нюхових областях мозку.

Інші типи

Всередині типів виділяють підтипи ОР, які спеціалізуються на регуляції фізіологічних функцій. Спочатку до ОР відносили σ-(сигма)-рецептори[21].Також фармакологічно були виділені ОР-l і ОР-t [22]. Специфічні рецептори до b-ендорфіну, вперше виявлені на лімфоцитах[23], не мали спорідненості до відомих агоністів та антагоністів ОР, тому були названі неопіоіднимі рецепторами. ОР-ε (епсилон) "передбачуваний", ще один пептид з мет-енкефалінів, виявлений одним із перших серед ендогенних лігандів ОР μ- і d-типів[24], згодом виявився ще більш специфічним і селективним лігандом абсолютно особливих рецепторів, початково названих ОР-z-типу. В 1995 році двома незалежними групами вчених було встановлено, що існує особливий четвертий клас опіоїдних рецепторів, що беруть участь в регуляції больової чутливості, а також їхній специфічний агоніст. Одні дослідники назвали його ноцицептином[25],а інші охрестили "сиротою" - orphaninFQ. Ці назви зберігаються дотепер, а рецептор називається ноцицептин-орфановий (НОР) рецептор. Таким чином, в даний час відомо кілька підтипів опіатних рецепторів, що беруть участь в механізмах антиноцицепціі. З активацією цих рецепторів пов'язаний механізм заспокійливої дії опіатів.

Класифікація лігандів

Агоністи:

Агоністи-антагоністи: бупренорфін, налбуфін, налорфін, буторфанол, пентазоцин, трамадол, тілідін.

Антагоністи: налоксон, налтрексон.

Джерела
  1. Hiller J.M., Fan L.Q., Simon E.J. Autoradiographic comparison of [3H]DPDPE and [3H]DSLET binding: evidence for distinct delta 1 and delta 2 opioid receptor populations in rat brain. //Brain Res. 1996. Vol. 719. * 1-2. P. 85-95.
  2. Minami M., Saton S. Molecular biology of opioid receptors: structures, functions and distributions. // Neurosci. Res. 1995. - V. 23. -P.121-145.
  3. Wood P.L., Pasternak G.W. Specific mu 2 opioid isoreceptor regulation of nigrostriatal neurons: in vivo evidence with naloxonazine. //Neursci. Lett. 1983. Vol. 37. * 3. P. 291-293.
  4. Magazine H.I. et al., (1995) “Detection of endothellal cell-derived nitric oxide: current trends and future directions.”
  5. Stefano G.B. et al., (1996) “Cannabinoid Receptors Are Coupled to Nitric Oxide Release in Invertuibrate Immunocytes, Microglia and Human Monocytes”.
  6. Cadet P. Mu opiate receptor subtype. //Med. Sci. Monit. 2004. Vol. 10. N.6. P. 28-32.
  7. Gupta K., Kshirsagar S., Chang L., Schwartz R., Law P.Y., Yee D., Hebbel R.P. Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth. //Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 4491-4498.
  8. Fecho K., Maslonek K.A., Coussons-Read M.E., Dykstra L.A., Lysle D.T. Macrophage-derived nitric oxide is involved in the depressed concanavalin A responsiveness of splenic lymphocytes from rats administered morphine in vivo. //J. Immunol. 1994. Vol. 152.
  9. Baamonde A., Daug V., Ruiz-Gayo M., Fulga I.G., Turcaud S., Fourni- Zaluski M.C., Roques B.P. Antidepressant-type effects of endogenous enkephalins protected by systemic RB 101 are mediated by opioid delta and dopamine D1 receptor stimulation. //Eur. J. Pharmacol. 1992. V.216. P. 157-166.
  10. Waksman G., Hamel E., Fourni-Zaluski M.C., Roques B.P. Autoradiographic comparison of the distribution of the neutral endopeptidase "enkephalinase" and of mu and delta opioid receptors in rat brain. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. Vol. 83. * 5. P. 15
  11. Tempel A., Zukin R.S., Neuroanatomical patterns of the mu, delta, and kappa opioid receptors of rat brain as determined by quantitative in vitro autoradiography. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. * 12. P. 4308-4312.
  12. Zajac J.M., Bigeard A., Delay-Goyet P., Roques B.P. Affinity states of rat brain opioid receptors in different tissue preparations. //J. Neurochem. 1990. Vol. 54. * 3. P. 992-999.
  13. Dupin S., Tafani J.A., Mazarguil H., Zajac J.M. [1251][D- Ala2]deltorphin-I: a high affinity, delta-selective opioid receptor ligand. //Peptides. 1991. Vol. 12. * 4. P. 825-830.
  14. Renda T., Negri L., Tooyama I., Casu C., Melchiorri P. Autoradiographic study on [3H]-[D-Ala2]-deltorphin-I binding sites in the rat brain. //Neuroreport. 1993. Vol. 4. * 10. P. 1143-1146.
  15. Piestrzeniewicz M.K., Michna J., Janecka A. Opioid receptors and their selective ligands. //Postepy Biochem. 2006. Vol. 52. * 3. P. 313-319.
  16. Kamei J. Disseminated coccidioidomycosis with intra- and paravertebral abscesses. //J. Infect. Chemother. 2002 (a). Vol. 8. * 2. P. 198-199.
  17. Portoghese P.S. The design of delta-selective opioid receptor antagonists. //Farmaco. 1993. Vol. 48. (2):243-51.
  18. Schmidhammer H. Opioid receptor antagonists. //Prog. Med. Chem. 1998. Vol. 35. P. 83-132.
  19. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine R., Bradley P.B., Portoghese P.S., Hamon M. International union of Pharmacology. 12. Classification of opioid receptors. //Pharmacol. Rev. 1996. Vol. 48. P. 567-592.
  20. Vadivelu N., Hines R.L. Buprenorphine: a unique opioid with broad clinical applications. //J. Opioid. Manag. 2007. Vol. 3. * 1. P. 49-58.
  21. Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. //J. Pharmacol.Exp.Ther. 1976. Vol. 197. P. 517-532.
  22. Simon E.J. Opioid receptors and endogenous opioid peptides. //Med. Res. Rev. 1991. Vol. 11. * 4. P. 357-374.
  23. Hazum E., Chang K.J., Cuatrecasas P. Specific nonopiate receptors for ?-endorphins. //Science. 1979. V. 205. * 4410. P. 1033-1035.
  24. Pasternak G.W., Snowman A.M., Snyder S.H. An endogenous morphine-like factor in mammalian brain. //Life Sci. 1975. Vol. 16. * 12. P. 1765- 1769.
  25. Meunier J.C., Mollereau C., Toll L., Suaudeau C., Moisand C., Alvinerie P., Butour J.L., Guillemont J.C., Ferrara P., ea, Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. //Nature 1995. Vol. 377. P. 532-535.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.