Нуклеофільне ароматичне заміщення

Через плоску структуру ароматичних кілець реакція ніколи не протікає за механізмом S_N2: тилова нуклеофільна атака має відбуватись з центру кільця, що не є можливим.[1]

Водночас, механізм S_N1 спостерігається лише у виключних випадках, оскільки феніл-катіон є енергетично невигідним через відсутність будь-якої стабілізації:[1]

Механістичною альтернативою може бути механізм приєднання-елімінування, як і у випадку нуклеофільного ацильного заміщення, але існують також інші механізми; повну класифікацію представлено нижче:

• Приєднання-елімінування (скорочено S_NAr);
• Елімінування-приєднання (також відоме як аріновий механізм);
• Механізм S_N1 (через феніл-катіон) (напр. реакція Шимана);
• Вікарне нуклеофільне заміщення (VNS);
• Механізм ANRORC;
• Радикально-нуклеофільне ароматичне заміщення (S_RN1, напр. реакція Зандмеєра).

Загальну схему механізму S_NAr представлено нижче на прикладі заміщеного бензену:

Під час атаки нуклеофіл взаємодіє з вільною π*-орбіталлю ароматичного кільця; завдяки цьому стає можливим нуклеофільне приєднання — але водночас порушується ароматичність. Утворений карбаніон є ізоелектронним із лінійним пентадієніл-аніоном.[1] Таким чином, нуклеофільне ароматичне заміщення є енергетично невигідним, якщо відповідний карбаніон не зазнає належної стабілізації в позиціях орто- і пара-, і такі реакції будуть проходити лише за дуже жорских умов. Найкраще негативний заряд стабілізують електроноакцепторні групи (-NO₂ > -CN > -CHO > -CRO),[2] а електронодонорні групи, навпаки, дестабілізують його. Це є дзеркальною протилежністю до властивостей диригуючих груп в електрофільному ароматичному заміщенні:

У випадку влучно підібраного субстрату з електроноакцепторними групами (EWG) в орто- і/або пара-положенні до відхідної групи можливе утворення особливих реактивних інтермедіатів — комплексів Мейзенгеймера — які були підтверджені спектроскопічним шляхом або навіть ізольовані.[3][4][5] Вони виникають, коли EWG може приймати на себе негативний заряд, утворюючи подвійний зв'язок із атомом вуглецю, з яким вона пов'язана:

Тим не менш, комплекси Мейзенгеймера мають вищу потенціальну енергію, аніж вихідний субстрат, тому процес приєднання нуклеофілу проходить повільно — цей крок і є швидкістьвизначальним.[1] На відміну від реакцій аліфатичного нуклеофільного заміщення, тут відхідна група відіграє іншу роль, що підтверджується спадом швидкості реакцій S_NAr при Х = F >> Cl > Br > I,[6][7] що є прямою протилежністю очікуваній реактивності у випадку аліфатичного заміщення. Це зумовлено тим, що більш електронегативі відхідні групи сильніше поляризують зв'язок C–X, що робить стадію приєднання більш сприятливою.[1]

Однак, при тому, що серед галогенів така закономірність зберігається завжди, в більш широкому сенсі швидкість реакції ще залежить від інших замісників, а також від нуклеофілу. Так, при нуклеофільному заміщенні на 1-Х-2,4-динітробензені швидкість реакції спадає в ряду Х = F ~ NO₂ > OC₆H₄NO₂(p) > Cl > OC₆H₅ > SC₆H₄NO₂(p), якщо в якості нуклеофілу виступає метоксид MeO^-, і Х = NO₂ >> F > Cl > OC₆H₄NO₂ ~ SC₆H₄NO₂ > OC₆H₅, якщо в якості нуклеофілу виступає тіофенолят PhS^-.[8]

Механізм елімінування-прирєднання (англ. elimination-addition mechanism),[1] також відомий як бензіновий механізм (англ. benzyne mechanism),[9] має місце у випадках реакцій галогеноаренів з нуклеофілом в присутності дуже сильної основи. Цей механізм має дві основні відмінності від S_NAr:

1. Така реакція призводить не тільки до іпсо-заміщення, а також і до т. зв. сіне-заміщення,[10] що пояснюється утворенням арінового інтермедіату — 1,2-дегідробензену, або бензіну (не плутати з бензином):
   
2. Швидкість реакції спадає в послідовності Х = Br > I > Cl > F (при проведенні реакції із амідом калію в рідкому амоніаку). Це свідчить проти механізму S_NAr.[11] Така дивна послідовність пояснюється зміною в природі лімітуючого кроку реакції: у випадку броміду і йодиду лімітуючим кроком є відщеплення відхідної групи (як у випадку S_NAr, швидкість реакції має спадати в порядку F > Cl > Br > I), а у випадку хлориду і фториду — відщеплення протону (швидкість реакції спадає в порядку, як у реакцій S_N1: I > Br > Cl > F).[9]

Якщо бензенове кільце містить інші замісники в орто-положенні до відхідної групи, то вони можуть диригувати селективність реакції:[12]

Таким чином, електронодонорні замісники результують сіне-продукт, а електроноакцепторні замісники — іпсо-продукт. Однак, селективність таких реакцій не дуже велика, тому у випадку монозаміщених бензінів зазвичай утворюються обидва регіоізомери.[13]

Такий механізм не є характерним для галогеноаренів та арилсульфонатів через низьку стабільність катіону бензену; він має місце лише у виключних випадках.[14] Натомість, найважливішим субстратом для механізму S_N1 залишаються діазосполуки (хоча сполуки арилйодонію Ar₂I⁺ теж можуть вступати в реакції заміщення за цим механізмом).[9]

Нуклеофільне ароматичне заміщення за типом S_N1 відбувається у два кроки; перший крок — відщеплення відхідної групи — є лімітуючим; загальна швидкість реакції відповідає кінетиці першого порядку[15] і не залежить від концентрації нуклеофілу:[9]

Формування арильних катіонів із діазосполук має певні механістичні особливості:

1. Формування катіону є оборотним, що було доведено в результаті ізотопного маркування атомів азоту: при реакції сполуки ${\displaystyle Ar\!-\!{}^{15}{\overset {+}{N}}\!\equiv \!N}$ залишок стартового матеріалу являв собою суміш ${\displaystyle Ar\!-\!{}^{15}{\overset {+}{N}}\!\equiv \!N}$ і ${\displaystyle Ar\!-\!{\overset {+}{N}}\!\equiv \!{}^{15}N}$.[16]
2. Відщеплення молекули азоту відбувається у два кроки при утворенні аддукту молекули азоту й арильного катіону:[16] ${\displaystyle Ar\!-\!N_{2}^{+}\quad \rightleftarrows \quad [Ar^{+}\!\leftarrow \!N_{2}]\quad \rightleftarrows \quad Ar^{+}+N_{2}}$.

Цей особливий тип реакцій S_NAr відбуваєтьтся між нітроаренами й аніонами C–H кислот, що містять атом галогену в α-положенні до негативного заряду. В результаті атом водню на ароматичному кільці заміщується нуклеофілом, але відхідна група X^- покидає не арен, а нуклеофіл (звідси й назва «вікарне» — тобто, «замісне»). Нітрогрупа у цьому випадку стабілізує комплекс Мейзенгеймера і є основною вимогою для проведення таких реакцій:[17]

Механізм реакції VNS дуже схожий на механізм S_NAr; різниця полягає в тому, що утворений комплекс Мейзенгеймера не відщеплює в якості відхідної групи «аніон водню» — натомість, в результаті реакції β-елімінування відщеплюється молекула HX (X є замісником на нуклеофільній сполуці, в даному випадку X = Cl):

Замісник Z на цій схемі є одним із наведених: Z = F, Cl, Br, I, OCH₃, OPh, SCH₃, C₂H₆, ^tBu, Ph, NMe₂, CF₃, CN, SO₂CH₃, COOH.[18] Реакції VNS також ефективно використовуються в синтезі гетероциклів (зокрема, індолів).[19]

Механізм ANRORC (англ. addition of nucleophile, ring opening and ring closure) є типом реакцій за участю гетероциклічних субстратів, при якому ароматичне кільце спочатку розривається, а потім замикається знов.

У цьому типі реакцій, що був відкритий в 1970 році Ф. Буннетом і Дж. Кімом,[20] починається з одноелектронного відновлення (англ. single electron reduction, SER) субстрату. Абревіатура S_RN1 означає «заміщення радикально-нуклеофільне одномолекулярне». Найвідомішим прикладом є реакція Зандмеєра.

Реакція S_RN1 не потребує активуючих замісників на ароматичному ядрі,[21] однак основною вимогою є наявність радикального ініціатора, що здатен вступати в реакцію SER із субстратом (у випадку реакції Зандмеєра це галогенід міді(I) CuX).

Загальний механізм виглядає наступним чином:

• Ариновий механізм заміщення
• Реакції електрофільного заміщення
• Номенклатура Інґольда