Передсердний натрійуретичний фактор

Атріопептин було відкрито на початку 80-х років XX століття канадським вченим де Болдом та його колегами. Під час проведення експерименту вони помітили, що екстракт рідини передсердь серця містить субстанцію, яка посилює виведення солей з організму.[10] Пізніше ця субстанція була екстрагована та очищена й дістала назву атріальний натрійуретичний фактор.[11]

Атріопептин — це пептид, що складається з 28 амінокислот із кільцем у 17-му положенні. За структурою він подібний до мозкового натрійуретичного пептиду та натрійуретичного пептиду С-типу.

НУПФ людини кодується геном NPPA, що знаходиться на короткому плечі першої хромосоми. Цей ген складається з 3 екзонів і 2 інтронів та експресується переважно у клітинах серця. Значно нижчий рівень експресії NPPA спостерігається в інших тканинах, зокрема у мозку, нирках, легенях, матці та плаценті.

У кардіоміоцитах атріопептин знаходиться у формі попередника — так званого препрогормона, який складається з 151 амінокислот. Після вилучення сигнального пептиду з ендоплазматичного ретикулюму, прогормон, який складається вже з 126 амінокислот зберігається у внутрішньоклітинних гранулах. Коли клітини отримають сигнал, проатріопептин вивільняється і перетворюється сериновою протеазою Corin на зрілий С-кінцевий атріопептин, який має у своєму складі 28 амінокислот.[12][13]

• збільшення об'єму циркулюючої крові і розтягнення стінок передсердь;
• зменшення симпатичної стимуляції β-адренорецепторів;
• підвищення концентрації іонів натрію у плазмі крові (гіпернатріємія);
• виділення в кров гуморальних факторів: ангіотензин-II, ендотелін (потужний вазоконстриктор);
• фізична активність[14].

Ідентифіковано 3 типи мембранних рецепторів, агоністом яких є атріопептин:

• NPR1 (NPRA) — рецептор натрійуретичного пептиду типу А, або рецептор, пов'язаний з гуаніатлциклазою А(GC-A)
• NPR2 (NPRB) — рецептор натрійуретичного пептиду типу В, або рецептор, пов'язаний з гуанілатциклазою B (GC-B)
• NPR3 (NPRC) — рецептор натрійуретичного пептиду, пов'язаний з кліренсом.

NPR-1 та NPR-2 мають один трансмембранний сегмент з позаклітинним доменом, що зв'язує ліганд. Внутрішньоклітинний домен містить 2 консенсусні каталітичні домени для активації гуанілатциклази. Зв'язування атріопептину викликає конформаційні зміни у рецепторі, що призводить до його димеризації та активації.

Взаємодія атріопептину з його рецептором спричинює перетворення ГТФ на цГМФ, внаслідок чого рівень внутрішньоклітинного цГМФ зростає. цГМФ активує цГМФ залежну протеїнкіназу (PKG або cGK), яка здійснює фосфорилювання серинових та треонінових залишків білків. У збірних трубочках, які розташовані у мозковому шарі нирок, цГМФ синтезується у відповідь на дію атріопептину і може діяти не лише через PKG, але й шляхом прямої модуляції іонних каналів.[15]

NPR-3 діє переважно як рецептор кліренсу — він зв'язує атріопептин та вилучає його з циркуляторного русла. Всі натрійуретичні пептиди зв' язуються цим рецептором.

Атріопептин та мозковий натрійуретичний пептид зв'язують та активують NPR-1, тоді як натрійуретичний пептид С-типу взаємодіє з NPR-2.[16]

Основна функція атріопептину — протидіяти зростанню тиску та об'єму крові, що виникають внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. 1. Вплив атріопептину на нирки

• Розширення приносної та звуження виносної артеріоли, розслаблення мезангіальних клітин. Це призводить до зростання тиску у ниркових капілярах, внаслідок чого збільшується швидкість клубочкової фільтрації. В результаті утворюється фільтрат з великим вмістом води і високою концентрацією натрію.
• Посилення току крові у прямих судинах, що призводить до вимивання NaCl та сечовини з мозкового інтерстицію.[17] Зниження осмолярності мозкового інтерстицію призводить до зменшення реабсорбції натрію.
• Зменшення реабсорбції натрію у дистальних звивистих канальцях (взаємодія із Na-Cl− котранспортером) і збиральних трубочках через механізм цГМФ-залежного фосфорилювання натрієвих каналів.[18]
• Пригнічення секреції реніну, що призводить до загальної інактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

2. Вплив на наднирники.

Зменшення секреції альдостерону клубочковою зоною кори наднирників.

3. Судинні ефекти.

Розслаблення посмугованих м'язових волокон в артеріолах та венулах шляхом:

• підвищення вмісту цГМФ у посмугованих м'язах судин, опосередковане активацією мембранних рецепторів;
• пригнічення ефектів катехоламінів.

Сприяє відновленню маточних спіральних артерій, що допомагає уникнути гіпертензії під час вагітності.[19]

4. Вплив на серце.

Запобігання серцевої гіпертрофії.

Миші, у яких відсутній кардіальний NPR1, мають підвищену масу серця та схильність до кардіофіброзу і мають вищий ризик раптової смерті.[20] Відновлення експресії NPR1 призводить до зникнення вище описаних негативних ефектів.

5. Вплив на жирову тканину.

Активація ліполізу — розщеплення жирів на вільні жирні кислоти і гліцерол, вивільнення останніх з жирової тканини.

Механізм дії: активація NPR1 на адипоцитах призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня цГМФ, що викликає активацію цГМФ-залежної протеїнкінази І. Остання здійснює фосфорилювання гормон-чутливих ліпаз та периліпіну А, яке призводить до їх активації, що сприяє процесам ліполізу.

Розщеплення НУПФ здійснюють нейтральні ендопептидази.

Наразі проводяться дослідження специфічних інгібіторів цих ферментів, які можуть бути корисними у лікуванні хронічної серцевої недостатності.