Toll-подібний рецептор

Усвідомлення важливої ролі природженого імунітету прийшло разом з ідентифікацією патерн-розпізнавальних рецепторів (ПРР, англ. pattern recognition receptors, PRR), відомих у сучасній науковій літературі як Toll-подібні рецептори (TLR). Вони належать до групи сигнальних патерн-розпізнавальних рецепторів і розглядаються дослідниками як ключові рецептори природженого імунітету. TLRs забезпечують молекулярну ідентифікацію патогену із подальшим включенням важливих компонентів спадкового імунітету та відіграють вирішальну роль у ранньому захисті організму від чужорідних структур. Функціонуючи на зовнішній мембрані моноцитів, макрофагів, нейтрофілів, еозинофілів та тучних клітин, TLRs мають характерну властивість розпізнавати молекулярні структури мікроорганізмів, які отримали назву PAMP (pathogen-associated molecular patterns, патерни асоційовані з патогеном). В 1989 році Карл Дженвей сформулював «гіпотезу розпізнавання образів». Згідно теорії всі патогенні мікроорганізми, незважаючи на особливості будови, мають еволюційно консервативні молекулярні структури, асоційовані з патогеном і відсутні у багатоклітинних організмів. Ця гіпотеза підтвердилась після відкриття Toll-рецептора у плодової мухи дрозофіли (Drosofila melanogaster). У 1985 році досліджуючи різні мутації у плодової мушки знаменитий німецький біолог Крістіана Нюсляйн-Фольхард виявила личинок-мутантів з недорозвиненою вентральної частиною тіла. Її негайна репліка була «Das war ja toll!!» ("Ось це клас!). Цей викрик «тол» якраз і послужив назвою рецептору.

Після детального вивчення цього рецептора було виявлено, що у мух мутації білка Toll призводили до зниження продукції протигрибкового фактору дорзоміцину і, як наслідок, підвищення схильності до грибкової інфекції. Це підтвердило важливість ПРР у функціонуванні природженого імунітету. В 1997 році в лабораторії К. Дженвея на моноцитах людини вперше виявили рецептор, гомологічний Toll-рецептору дрозофіли, тому він і отримав назву Toll-подібний рецептор. Методом позиційного клонування гену, відповідального за розпізнавання ліпополісахариду, була підтверджена роль TLR в імунному захисті організму. Надалі йому був присвоєний номер 4 (TLR4). Фактично до початку ХХІ століття зібрана величезна база даних, яка підтверджує: реакція природженого імунітету на вплив патогенних мікроорганізмів — це специфічна реакція, що здійснюється через патерн-розпізнавальні рецептори в клітинах організму[1].

В неактивному стані Toll-подібні рецептори представлені в мембрані мономерами. При активації вони димеризуються, що призводить до подальшої передачі сигналу в середину клітини. Більшість рецепторів утворюють гомодимери, в той час як, TLR2, залежно від ліганду, формує гетеродимер з TLR1 або TLR6. Активація Toll-подібних рецепторів відбувається при зв'язуванні з лігандом, яким можуть бути певні бактеріальні, вірусні чи грибкові структури. Функціонування деяких Toll-подібних рецепторів може залежати також від ко-рецепторів. Наприклад, для розпізнаваня бактеріального ліпополісахарида TLR4 рецептор потребує наявності MD-2, CD14 і ліпополісахарид-зв'язувального білка.

Активований рецептор здатний зв'язувати декілька внутрішньоклітинних адапторних білків, які забезпечують подальшу передачу сигналу. Ці білки мають TIR-домен (від англ. Toll-interleukin-1 receptor) — сайт специфічного зв'язування з активованим Toll-подібним рецептором. Всього існує 5 адапторних білків з TIR-доменом: MYD88, TIRAP, TRIF, TRAM і SARM. Різні рецептори мають свій набір цих адапторних білків, необхідних для передачі сигналу. Всі 5 білків може зв'язувати лише рецептор TLR4. Далі адапторні білки зв'язуються з специфічними кіназами, які через каскад реакцій індукують транскрипцію певних генів. Загалом, Toll-подібні рецептори є одними з найсильніших генних модуляторів.