Імуноонкологія

• націлена на імунну систему організму, а не саму пухлину;
• дає змогу імунній системі виокремлювати ракові клітини й атакувати їх;
• забезпечує імунній системі довготривалу «пам'ять» імунної відповіді, що дає змогу імунній системі адаптуватись до різних типів пухлин та реагувати на них навіть із плином часу[13].

Імуноонкологічна терапія може працювати наступними способами:

• зупиняти чи сповільнювати зростання ракових клітин;
• припиняти поширення раку на інші частини тіла;
• допомагати імунній системі ефективніше працювати над знищенням ракових клітин[14].

У рамках пасивної імунотерапії використовуються переважно моноклональні (виготовлені в лабораторних умовах, ідентичні за своєю природою) антитіла, цитокіни та хемокіни для забезпечення захисту від конкретних загроз у організмі пацієнта. Вони можуть бути спрямовані проти певного антигену чи певного білка на поверхні ракових клітин або спеціального ферменту чи білка. З одного боку, саме імунотерапія антитілами вважається однією з найдієвіших через роль  антитіл у адаптивних імунних реакціях, їх вміння специфікуватись залежно від хвороби, а також вискоку ефективність при знищенні шкідливого впливу антигенів. З іншого боку, цитокіни та хемокіни відомі своєю роллю в модуляції імунних реакцій, завдяки чому вони також можуть бути ефективно використанні в імунотерапії раку[15].

Моноклональні антитіла (мАт) — це білки імунної системи, створені вченими в лабораторних умовах. Вони називаються так, тому що виробляють клітини-клони, отримані від єдиної клітки-попередниці[16].

Одним із способів імунної системи атакування сторонніх речовин в організмі є вироблення великої кількості антитіл. Антитіло — це специфічний білок, який з'єднується з іншим білком, що називається антигеном. Антитіла циркулюють по всьому тілу, поки вони не знайдуть і не приєднаються до антигену. Після прикріплення вони залучають інші частини імунної системи для знищення клітин, що містять антиген.

Дослідники навчились розробляти антитіла, що специфічно орієнтовані на певні антигени, наприклад, що на ті, що мають ракові клітини. Це дає можливість створити безліч копій таких антитіл у лабораторних умовах. Такі антитіла відомі як моноклональні антитіла[17].

Моноклональні антитіла застосовуються для лікування багатьох захворювань, включаючи деякі види раку. Щоб створити моноклональне антитіло, вчені спочатку повинні ідентифікувати правильний антиген, що потребує атаки. Для раку це не завжди легко, і станом на сьогодні є результати досліджень, що доводять ефективність дії моноклональних антитіл на окремі, а не на всі види раку.

Протягом останніх кількох десятиліть Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) затвердило більше десятка моноклональних антитіл для лікування деяких видів раку. Мірою відкриття вченими нових антигенів, пов'язаних з раком, кількість розробок спрямованих моноклональних антитіл зростатиме, відповідно з'являтимуться антитіла проти більшого числа ракових захворювань. Станом на сьогодні проводиться безліч клінічних досліджень дії моноклональних антитіл при різних типах раку[18].

Якщо говорити про імуномодулюючі моноклональні антитіла, то в цьому напрямку розроблено 4 різних терапевтичних підходи:

• пригнічення імуносупресивних рецепторів, які експресуються на Т-лімфоцитах (іпілімумаб (інгібітор CTLA-4) і пембролізумаб (інгібітор PD-1));
• інгібування лігандів до вказаних імуносупресивних молекул лімфоцитів (наприклад, молекули PD-L1, ліганда PD-1; препарати BMS-936559, MPDL3280A і MED4736, що знаходяться на стадії клінічних випробувань);
• активація костимуляційних рецепторів імунокомпетентних клітин, наприклад суперсімейства рецепторів до фактору некрозу пухлини-альфа (тігатузумаб);
• нейтралізація імуносупресивних факторів мікрооточення пухлини, таких як трансформуючий фактор росту-бета 1 (Henick B.S. et al., 2014 року)[19].

Блокування PD-1

Рецептор PD-1 — одна з імунних контрольних точок, що регулюють природні захисні реакції організму. Він був ідентифікований в 1992 р. японською дослідницькою групою в Університеті Кіото. Білок PD-1 представлений на поверхні Т-лімфоцитів, а також інших клітин імунної системи, включаючи В-лімфоцити і натуральні кілери. Взаємодія PD-1 з лігандами PD-L1 і PD-L2 призводить до трансдукції сигналів, що пригнічують активність Т-лімфоцитів[20].

Докази ключової ролі PD-1 в ухиленні пухлини від імунної відповіді були отримані в цілому ряді досліджень. Пембролізумаб є першим препаратом, затвердженим Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA), який був розроблений для цілеспрямованого блокування PD-1 і являє собою гуманізоване моноклональне IgG4-κ антитіло. Терапевтичний вплив пембролізумаба здійснюється за рахунок підвищення здатності імунної системи організму виявляти і знищувати пухлинні клітини. Взаємодія пембролізумаба з PD-1 не пов'язана з активацією системи комплементу, тому він позбавлений будь-якої цитотоксичної активності[20].

Пембролізумаб був вперше зареєстрований в 2014 році в США для терапії пацієнтів з нерезектабельною та метастатичною меланомою, у яких виявлено прогресування після попередньої терапії. Пізніше препарат був також зареєстрований для терапії пацієнтів з нерезектабельною та метастатичною меланомою в терапії першої лінії, для терапії пацієнтів з метастатичним раком легенів з гіперекспресією PD-L1, а також рецидивуючих метастатичних пухлин голови та шиї. На даний час FDA розглядає заявки на реєстрацію препарату для терапії поширеного колоректального раку, раку сечового міхура, а також лімфоми Ходжкіна. Станом на серпень 2016 року, пембролізумаб зареєстрований в 65 країнах світу, включаючи США, Ізраїль, країни Європейського союзу, Канади, Туреччини, Індії та Казахстан.

Пембролізумаб є першим в Україні імуноонкологічним препаратом класу інгібіторів чекпойнтів, зареєстрований в 2016 році та показаний пацієнтам з меланомою та недрібноклітинним раком легень[3].

Терапія, що базується на цитокінах: цитокіни мають здатність модулювати імунні сигнали, відповідно, вчені скористалися цією властивістю, щоб використовувати її проти пухлинних клітин, щоб індукувати загибель клітин. Найпоширенішими цитокінами є інтерферони (IFN) та інтерлейкіни (ILs). Інтерферони, як правило, виробляються організмом для боротьби з вірусними інфекціями, вони також демонструють перспективу бути вживаними в ролі терапевтичних агентів для лікування ракових захворювань, особливо волосяних клітинних лейкемій, саркоми Капоші, пов'язаної зі СНІДом, фолікулярної лімфоми, хронічної мієлоїдної лейкемії та меланоми. Серед трьох типів інтерферонів показано, що тільки ІФН 1 типу (включаючи альфа і бета ІФН) є ефективними при лікуванні раку[15].

Активна імунотерапія  включає в себе два основні методи:

• клітинний, де для лікування раку використовуються власні клітини людини;
• векторний, згідно з яким зовнішній вектор генетично проектується в лабораторії для експресії специфічних для пухлини антигенів, а потім інфузії з імунними клітинами для ін'єкцій[15].

Клітинна імунотерапія

Цей метод діє як посилення імунної системи пацієнта шляхом ін'єкції сильних імунних клітин безпосередньо в кров. Це не тільки стимулює імунну систему в цілому, але й також забезпечує здатність боротися з раковими клітинами. Найчастіше застосовувана терапія в цій категорії включає дендритні клітини[15].

Клітини крові виводяться з організму, інкубуються з пухлинними антигенами та активуються. Потім зрілі дендритні клітини повертаються до вихідного донора, ракового носія, щоб викликати імунну відповідь.

Імунотерапія дендритними клітинами покращує протипухлинну імунну відповідь. У даному виді терапії дендритні клітини інкубують з раковим антигеном, після чого активовані зрілі дендритні клітини повертають в організм пацієнта, де вони в свою чергу активують Т-лімфоцити, здатні знищувати пухлину. Іншим перспективним способом є вакцинація шляхом введення лізатів пухлинної тканини. Дендритні клітини також можна активувати in vivo, якщо змусити пухлинні клітини експресувати GM-CSF. Цього можна домогтися шляхом генетичної модифікації пухлинних клітин. Іншим способом активації дендритних клітин є використання антитіл до рецепторів на їх поверхні. Як мішені можуть використовуватися Toll-подібні рецептори (TLR — TLR3, TLR7, TLR8 і молекула CD40s[2].

Цей метод є модифікацією методів in-vitro та in-vivo, які використовуються для створення рекомбінантної АРС (дендритної клітини). Тут вірусний вектор використовується для перенесення пухлинних антигенів і поєднання їх з дендритними клітинами. Вони культивуються штучно при відповідних умовах росту в інкубаторах та проводяться для вироблення GM-CSF або іншого ад'юванта у межах їх генетичного матеріалу. Потім він поєднується з дендритними клітинами, і весь рекомбінант (білок) готовий до введення в організм пацієнта[15].