Злоякісна пухлина

Загальною характеристикою злоякісних пухлин є їх виражені тканинні аплазія, атипізм (тобто втрата клітинами здатності до диференціювання із порушенням структури тканини, з якої розвивається пухлина), агресивне зростання з ураженням, як самого органу, так і інших прилеглих органів, схильність до метастазування, тобто до поширення клітин пухлини із током лімфи або крові по всьому організму з утворенням нових вогнищ пухлинного росту (метастазів) в багатьох органах, віддалених від первинної пухлини. За стрімкістю зростання, більшість злоякісних пухлин перевершують доброякісні та, як правило, можуть досягати значних розмірів у короткі терміни. Розрізняють також вид місцево деструктивних злоякісних пухлин, що ростуть з утворенням інфільтрату в товщі тканини, призводячи до її руйнування, але, як правило, не метастазують. До таких форм відносять, наприклад, базаліому шкіри.

Існує поверхневий пухлинно-специфічний антиген, поява якого пов'язується не із утворенням раковою клітиною яких-небудь нових білків, а із втратою нею частини поверхневою структури. Перешкодою до розпізнавання лімфоцитами є «слабка антигенність» багатьох спонтанних пухлин. Це може бути викликано дестабілізацією поверхневої мембрани клітин за злоякісного переродження. Антигенні детермінанти виявляються вільно плаваючими у «рідкій» мембрані й не можут бути впізнаними відповідними лімфоцитами.

Основну роль у реакції неприйняття пухлинного трансплантату відіграють спцифічні T-кілери, а також (на перших етапах) цитотоксичні антитіла Ig M. Взаємодія між лімфоцитом-кілером й клітиною здійснюється в три етапи:

• встановлення специфічного контакту між клітинами;
• летальний удар, який носить назву «поцілунок смерті»;
• деструкція клітин-мішеней.

У цій реакції одна Т-клітина здатна нанести удар по декільком пухлинним клітинам. Fохр3 — транскрипційний чинник, регулюючий активність генів, які є відповідальними за диференціювання Т-клітин[2].

Аспекти взаємодії специфічних імунних сил та злоякісного новоутворення можна з'ясувати при дослідженні простої моделі, яка містить динаміку активних клітин пухлини ${\displaystyle x}$ та лімфоцитів-кілерів ${\displaystyle y}$. Модель записується у вигляді:

${\displaystyle {\frac {dx}{dt}}=\mu _{x}x-\gamma _{x}xy,\quad \quad {\frac {dy}{dt}}=\mu _{y}(x-\beta x^{2})y-x_{y}y+v_{y}.}$

Тут припускається, що клітини пухлини розмножуються із сталою питомою швидкістю ${\displaystyle \mu _{x},}$ обмеження швидкості росту пухлини відбувається через знищення злоякісних клітин лімфоцитами-кілерами (${\displaystyle \gamma _{x}xy}$). Рівняння динаміки лімфоцитів містить член, який описує їх розмноження, ${\displaystyle \mu _{y}(x-\beta x^{2})y.}$ У моделі припускається, що за малого ${\displaystyle x}$ пухлина стимулює проліферацію лімфоцитів, а за великого — пригнічує. Два інших члени у другому рівнянні відповідають природній смерті лімфоцитів й сталому притокові попередників із «стовбурових клітин». Смерть лімфоцитів за взаємодії із пухлинними клітинами тут явно не враховується, оскільки припускається, що один лімфоцит може знищити декілька пухлинних клітин.

Вважаючи кількість пухлинного антигену ${\displaystyle G}$ пропорцйіним числу клітин пухлини (${\displaystyle G=gx}$), можна записати швидкість виробництва лімфоцитів в залежності від кільності антигену:

${\displaystyle ({\frac {dy}{dt}})_{+}={\bar {\mu }}_{y}yG(K_{G}+G)^{-1}={\bar {\mu }}_{y}yx(X_{0}+x)^{-1},\quad \quad X_{0}={\frac {K_{G}}{g}},}$

де ${\displaystyle {\bar {\mu }}_{y}}$ — коефіцієнт розмноження лімфоцитів за максимальної стимуляції (${\displaystyle G\rightarrow \infty }$). Константа ${\displaystyle K_{G}}$ характеризує антигенність пухлини: за ${\displaystyle K_{G}}$ імунна відповідь є послабленою.

Можливість ракових клітин функціонувати в умовах низької концентрації глюкози вказує на їх високу спорідненість до неї. Відтак гормони надниркової залози (глюкокортикоїди), які стимулюють процеси глюконеогенезу, у організмі із злоякісною пухлиною можуть пригнічувати імунні сили організму. Відтак проблемою онкоімнології є розробка ефективних методів імунотерапії злоякісних пухлин. Одним з таких методів є імунотерапія пухлин, заснована на ад'ювантній дії мікроорганізмів — представників різних видів Corynebacterium, Mycobacterium, Streptococcus тощо. Вони посилюють Т-кілерну активність[3].

Розгляньмо математичну модель боротьби за глюкозу. Ракові клітини мають здатність до більш швидкого перенесення молекул глюкози через мембрану. Це створює перевагу ракових клітин у конкурентній боротьбі із іншими клітинами організму за глюкозу. Пухлина дії як «пастка глюкози» (а також вітамінів, азотистих основ й інших метаболітів), конкуруючи із здоровими клітинами за життєво важливі ресурси[4].

Вироблення глюкокортикоїдів у організмі пухлиноносця можна розглядати як інактивацію ними лімфоцитів. В умовах глюкозного голодання вироблення цих гормонів зростає; вони пригнічують лімфоїдну систему. Динаміка клітин пухлини ${\displaystyle x}$ та лімфоцитів ${\displaystyle y:}$

${\displaystyle {\begin{matrix}{\frac {dx}{dt}}=\mu _{x}(S^{*})x-\gamma xy,\\{\frac {dy}{dt}}=\mu _{y}(S,x)y-x_{y}-\beta _{y}Zy+v_{y},\\\mu _{y}(S,x)=\mu _{y}(S)x(X_{0}+x)^{-1}.\end{matrix}}}$

Член ${\displaystyle -\beta _{y}Zy}$ описує загибель лімфоцитів при взаємодії із глюкокортикоїдами, концентрація яких позначена через ${\displaystyle Z.}$ У цій моделі припускається залежність питомих швидкостей розмноження клітин від концентрації глюкози як лімітуючого субстрату. При цьому ${\displaystyle \mu _{y}}$ залежить від концентрації глюкози у крові ${\displaystyle S,}$ a ${\displaystyle \mu _{x}}$ — від локальної концентрації біля пухлини ${\displaystyle S^{*}.}$ Локальна концентрація може бути значно нижча від ${\displaystyle S,}$ однак вона повинна бути пропорційна їй: ${\displaystyle S^{*}=kS.}$ Можна припустити, що залежність швидкості репродукції від концентрації субстрату виражається законом Моно:

${\displaystyle \mu _{x}(S^{*})=\mu _{x}^{0}S^{*}(K_{x}+S^{*})^{-1},\quad \quad \mu _{y}(S)=\mu _{y}^{0}S(K_{y}+S)^{-1}.}$

Константа Міхаеліса для пухлинних клітин ${\displaystyle K_{x}}$ є на порядок меншою, ніж для нормальних клітин організму. Для особливо злоякісних (наприклад, асцистна карциноса Ерліха) ця відмінність досягає навіть трьох порядків: ${\displaystyle K_{x}=0,0001}$ г/л проти ${\displaystyle 0,5...1}$ г/л для клітин печінки.

Щоб замкнути модель, можна застосувати рівняння глюкозного балансу у організмі:

${\displaystyle {\frac {dS}{dt}}=-q_{x}(S)x-q_{y}(S)y-q_{W}(S)+R+\rho Z-f(S,P).}$

Перші два члени описують споживання глюкози пухлиною та лімфоцитами, пропорційні швидкості прирощення їх біомаси (${\displaystyle q(S)}$ — питоме споживання). Наступний член — споживання глюкози іншими клітинами організму (${\displaystyle W}$ — маса організму, віднесена до об'єму крові — складає близько 7 % для людини, тому ${\displaystyle W=1,4\cdot 10^{4}}$ г/л). Питоме споживання ${\displaystyle q_{W}(S)}$ можна вважати пропорційним концентрації глюкози, оскільки насичення глюкозою відбувається за концентрацій, які перевищують норму принаймні вдвічі. Таким чином,

${\displaystyle q_{x}(S)=\alpha _{x}\mu _{x}(S),\quad \quad q_{y}(S)=\alpha _{y}\mu _{y}(S),\quad \quad q_{W}W=k_{S}S.}$

Потреба організму у глюкозі у нормі складає ${\displaystyle 5...7}$ мг/добу на 1 г маси тіла, або ${\displaystyle q_{W}=6\cdot 10^{-3}}$ (доба)⁻¹. Загальне споживання усього організму масою 70 кг тоді буде ${\displaystyle q_{W}W=80...100}$ г/(л${\displaystyle \cdot }$добу). Порівняймо це із цифрами швидкості споживання глюкози раковими клітинами карциноми Ерліха у сприятливих умовах (за ${\displaystyle S^{*}\approx S_{0}}$) та у реальних умовах (${\displaystyle S^{*}<<S_{0}}$). Маємо, відповідно

${\displaystyle (q_{x})_{\mathrm {max} }=1,67\,{\text{мг}}({\text{хв}}\cdot {\text{г}})=2,4({\text{доба}})^{-1}}$ та ${\displaystyle (q_{x})_{\text{реал}}=0,158\,({\text{доба}})^{-1}.}$

Таким чином, навіть реальні швидкості, лімітовані низьким вмістом глюкози у асцитній рідині, майже у 30 разів перевищують питому швидкість споживання нормальної тканини.

Надходження глюкози ззовні (із харчами) ${\displaystyle R}$ для зручності можна поділити на два члени: основний ${\displaystyle k_{S}S_{0}}$ (споживаний потребами організму у нормі, та мале прирощення — відхилення від нормиу ту чи іншу сторону):

${\displaystyle R=k_{S}S_{0}(1+r).}$

Член ${\displaystyle \rho Z}$ представляє синтез глюкози (глюконеогенез), пропорційний концентрації глюкокортикоїдів ${\displaystyle Z.}$ Та функція ${\displaystyle f(S,P)}$ описує запасання глікогену ${\displaystyle P}$ за надлишку глюкози у крові та зворотний процес — розщеплення глюкогену із утворенням глюкози за її недостачі[5].

Вперше злоякісні пухлини були описані в єгипетському папірусі приблизно в 1600 до н. е. У папірусі розповідається про кілька форм раку молочної залози і повідомляється, що від цієї хвороби немає лікування. Назва «рак» походить від введеного Гіппократом (460—370 до н. е.) терміну «карцинома» на позначення злоякісної пухлини з перифокальним запаленням. Її форма нагадує зовні краба. Гіппократ описав кілька видів раку, а також запропонував термін oncos. Римський лікар Авл Корнелій Цельс (лат. Aulus Cornelius Celsius) в першому столітті до н. е. запропонував на ранній стадії лікувати рак видаленням пухлини, а на пізніх — не лікувати взагалі. Він переклав грецьке слово carcinos на латину: лат. cancer — рак. Також античний медик Клавдій Гален використовував слово oncos для опису всіх пухлин, що і дало сучасний корінь слову онкологія.

В Україні ще 1920 року були засновані Харківський науково-дослідний інститут медичної радіології та Київський рентгено-радіологічний та онкологічний науково-дослідний інститут. Останній опрацював багато питань рентгенології та радіобіології, методики діагностики та комплексного лікування злоякісних пухлин.

Щорічно 4 лютого відзначають Всесвітній день боротьби проти раку, встановлений «Міжнародним союзом по боротьбі з онкологічними захворюваннями». Також 15 лютого оголошено Всесвітнім днем онкохворої дитини.

Сучасній медицині відома велика кількість факторів, здатних запустити механізми канцерогенезу. Речовини або фактори довкілля, що володіють такою властивістю, називають канцерогенами.

• Хімічні канцерогени — до них відносять різні групи поліциклічних та гетероциклічних ароматичних вуглеводнів, ароматичні аміни, нітрозосполуки, афлатоксини, а також вінілхлорид, метали, пластмаси, тощо. Їх загальною характеристикою є здатність вступати в реакцію з ДНК клітин, тим самим спричиняючи їхнє злоякісне переродження.
• Канцерогени фізичної природи — це різні види іонізуючого випромінювання (α-, β-, γ-випромінення, рентгенівські промені).
• Біологічні фактори канцерогенезу — це різні типи вірусів — герпесвірус людини 4-го типу — вірус Епштейна-Барр (лімфома Беркітта), герпесвірус людини 8-го типу (саркома Капоші), вірус папіломи людини (рак шийки матки), віруси гепатитів B і C (рак печінки), які несуть у своїй структурі специфічні онкогени, що сприяють модифікації генетичного матеріалу клітини з їх подальшою малігнізацією.
• Гормональні фактори — деякі типи гормонів людини (наприклад, статеві гормони) можуть спричинювати злоякісне переродження тканин, чутливих до дії цих гормонів (рак молочної залози, рак яєчка, рак передміхурової залози).
• Генетичні фактори — до розвитку злоякісних новоутворень можуть призводити різноманітні молекулярні та генетичні аномалії, зокрема мутації, делеції, перестановки генів тощо. Генетичні аномалії можуть виникати спорадично або передаватись спадково (наприклад мутація в прото-онкогені RET, що призводить до розвитку медулярної карциноми щитоподібної залози).

В цілому впливаючи на клітину, канцерогени спричинюють певні порушення її структури і функції (особливо ДНК), що називають ініціацією. Пошкоджена клітина таким чином набуває виражений потенціал до малігнізації. Повторний вплив канцерогену (того ж, що викликав ініціацію, або будь-якого іншого) призводить до незворотних порушень механізмів, які контролюють розподіл, ріст і диференціювання клітин, в результаті яких клітина набуває ряд здібностей, не властивих нормальним клітинам організму — промоція.

Зокрема, пухлинні клітини набувають здатності до безконтрольного поділу, втрачають тканиноспецифічну структуру та функціональну активність, змінюють свій антигенний склад, тощо. Зростання пухлини (пухлинна прогресія) характеризується поступовим зниженням диференціювання і збільшенням здатності до безконтрольного поділу, а також зміною взаємозв'язку «пухлинна клітина — організм», що призводить до утворення метастаз. Метастазування відбувається переважно лімфогенним шляхом (тобто із током лімфи) в регіонарні лімфовузли, або ж гематогенний шляхом (з током крові) з утворенням метастазів у різних органах (легені, печінка, кістки, тощо).

Ознаки злоякісних пухлин:

• Пухлинні клітини характеризуються втратою диференціювання, спрощенням і атиповістю будови.
• Швидкий ріст пухлини, що спонтанно не зупиняється, мимовільна регресія таких пухлин не відома.
• Інвазивний ріст — інфільтрують навколишні тканини.
• Зазвичай дають метастази.
• При відсутності ефективного лікування призводять до смерті.[6]

Злоякісна пухлина поширюється у тілі в декілька етапів[18]:

1. Ріст або вторгнення злоякісних клітин біля здорових клітини;
2. Рух злоякісних клітин у лімфатичні вузли чи кровоносні судини;
3. Переміщення по лімфатичній системі чи кров'яному руслі до інших частин тіла;
4. Зупинка у малій кров'яній чи лімфатичній судині, після чого, клітини починають рухатися до близьких до них тканин;
5. Ріст і цій тканині до поки не утвориться крихітна пухлина;
6. Клітини починають виділяти фактор росту, який стимулює утворення капілярної сітки навколо новоутвореної пухлини, що забезпечує їй кращу трофіку.

Захворюваність на злоякісні пухлини безперервно зростає. Щорічно у світі реєструється близько 6 мільйонів нових випадків захворювання злоякісними пухлинами. Найвища захворюваність серед чоловіків відзначена у Франції (361 осіб на 100 000 населення), серед жінок — у Бразилії (відповідно 283,4 на 100 000 осіб). Частково це пояснюється старінням населення.

Більшість ракових пухлин розвивається в осіб старших за 50 років, а кожен другий онкологічно хворий старший за 60 років. Найчастіше уражаються передміхурова залоза та легені у чоловіків і молочна залоза у жінок. Смертність від онкологічних захворювань у світі посідає друге місце після захворювань серцево-судинної системи. Навіть в економічно успішних європейських країнах щорічно від онкозахворювань помирають 837 тис. осіб і реєструється близько 4 млн нових випадків захворювання.

За прогнозами Всесвітньої організації охорони здоров'я, до 2020 року онкохвороби можуть вийти на перше місце, а за даними Американської асоціації госпіталів — це повинно було статися вже 2019 року.[19]

Рівень смертності від раку на 100 000 населення 2004 року, за країнами. Жовте — до 55 осіб, червоне — більше 305 людей.

• TNM
• Метастазування
• Канцерогени
• Хіміотерапія
• Променева терапія
• Гормональна терапія (гормонотерапія)
• Протипухлинні препарати
• Рівняння Лотки — Вольтерри

• РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ (МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ) Електронне джерело 2011
• Craig A. Almeida,Sheila A. Barry. Cancer: Basic Science and Clinical Aspects. — John Wiley and Sons, 2009. — 405 с. — ISBN 978-1-4051-5606-6. (англ.)
• David Morris, John Kearsley. Cancer: A Comprehensive Clinical Guide. — Taylor & Francis, 1998. — 321 с. — ISBN 905702215X. (англ.)
• Ernest Rosenbaum, Malin Dollinger, Andrew Rosenbaum. Everyone's Guide to Cancer Therapy: How Cancer Is Diagnosed, Treated, and Managed Day. — Andrews McMeel Publishing, 2008. — 960 с. — ISBN 0740768573. (англ.)
• Greg Anderson. 50 essential things to do when the doctor says it's cancer. — Penguin Group USA, 2009. — 198 с. — ISBN 978-0452280748.(англ.)

• Онкологія: національний підручник для студентів медичних закладів вищої освіти / Г. В. Бондар, А.I. Шевченко, I.Й. Галайчук, Ю. В. Думанський та ін. — 2-е видання. — К. :ВУСМВ «Медицина», 2019. — 520 с. ISBN 978-617-505-731-5 (С.7-12)
• TNM — класифікація злоякісних пухлин 2010

• Cancer — Health Guide, Нью-Йорк таймс(англ.)
• American Cancer Society :: Information and Resources for Cancer(англ.)
• What is Cancer? What Causes Cancer?, .medicalnewstoday.com(англ.)
• Атипізм
• Злоякісне новоутворення
• Як утворюється та лікується рак — відео Tokar.ua