Симпатоміметики

Тип альфа представлений α₁ (3 підтипи)- та α₂ (3 підтипи)-адренорецепторами. Рецептори типу α₁ через білки G_q активують фосфоліпазу C. Фермент гідролізує поліфосфоінозитиди до утворення інозитол-1,4,5-трифосфату (IP₃) та діацилгліцеролу (DAG). IP₃ сприяє виходу Ca²⁺ із внутрішньоклітинних депо, що призводить до підвищення його концентрації в цитоплазмі та активації кальцій-залежних протеїнкіназ. Також активація цих рецепторів може збільшувати надходження Ca²⁺ до клітини через плазматичну мембрану клітини. Діацилгліцерол із Ca²⁺ + активує протеїнкіназу C, яка модулює активність багатьох сигнальних шляхів у клітині. Рецептори типу α₁ активують сигнальні шляхи, що стимулюють тирозинкінази. Виявлено, що рецептори α₁активують мітогенактивовані протеїнкінази (MAP-кінази) та поліфосфоінозитол-3-кіназу (PI-3-кіназу). Рецептори α₂ зв’язані з регуляторним білком G_i, що виконує функцію інгібування. Він зменшує активність аденілатциклази, що викликає зменшення концентрації цАМФ у цитоплазмі. Рецептори α₂ регулюють активність іонних каналів та ферментів, що беруть участь у передачі сигналу.

Тип бета представлений β₁, β₂ та β₃ рецепторами. Всі три підтипи рецепторів через білок G_s активують аденілатциклазу. Ці адренорецептори також можуть активувати потенціал-залежні кальцієві канали у серцевому м’язі. Також ці рецептори можуть зв’язуватися із білками G_q. Рецептор β₃ має меншу спорідненість до агоністів ніж рецептори β₁ та β₂, але стійкіший до десенсибілізації.

Дофамін викликає біологічні ефекти опосередковані його взаємодією із дофаміновими рецепторами (5 підтипів, з точки зору терапії важливі 3). Важливу роль ці рецептори відіграють у регуляції функціонування головного мозку та судин черевної порожнини та нирок. Рецептор D₁ асоційований з активацією аденілатциклази. Рецептори D₂ діють на аденілатциклазу антагоністично відносно дії рецепторів D₁, а також відкривають калієві канали та зменшують надходження кальцію до клітини.

При збільшенні концентрації лікарської речовини, вона може взаємодіяти зі спорідненими типами рецепторів. Також ефекти препарату можуть залежати від експресії генів підтипів рецепторів у певній тканині.

Відповіді на зв’язування речовини адренорецептором регулюють також інші гормони та ліки, вона залежить від віку та різних патологічних станів. Десенсибілізація відповідей опосередкованих рецепторами зв’язаними з G-білками поділяється на дві категорії. Повторна або довготривала активація агоністом викликає гомологічну десенсибілізацію. Якщо десенсибілізація одного рецептора його агоністами призводить до сенсибілізації іншого рецептора(який не був активований агоністом безпосередньо), то така десенсибілізація є гетерологічною. Також незалежні від G-білків сигнальні шляхи можуть бути активовані аррестинами.

Деякі поліморфізми мають клінічне значення, змінюючи схильність до таких патологій як серцева недостатність, а також модулюють реакції на терапевтичні засоби від астми.

Наявність –OH групи в положеннях 3 та 4 бензольного кільця робить катехоламіни найбільш потужними активаторами α- та β-адренорецепторів. Відсутність однієї з цих(або обох) –OH груп суттєво знижує спорідненість речовини до рецептора. З іншого боку наявність цих груп робить катехоламіни субстратом для катехол-О-метилтрансферази(COMT), завдяки чому, наприклад катехоламіни не можуть прийматися перорально. Також наявність цих –OH груп погіршує поширення катехоламінів у центральній нервовій системі.

Існує залежність між розміром алкільного замісника в аміногрупі із силою активації сполукою β-адренорецепторів. Є й зворотня залежність: таке збільшення замісника знижує ефективність активації α-адренорецепторів.

Фенілізопропіламін. Заміщення водню на альфа-вуглеці метильною групою

Блокують окислення речовини моноаміноксидазою(МАО), пролонгуючи час дії препарату. Деякі фенілізопропіламіни додатково мають здатність до витіснення катехоламінів із місць депонування в норадренергічних нервах.

β-гідроксильна група має значення для зберігання симпатоміметичних амінів у везикулах нервових закінчень. Таку групу має більшість агоністів прямої дії.

Хімічна структура ендогенних катехоламінів

Адреналін

Норадреналін

Дофамін

• Адреналін (епінефрин) – агоніст α- та β-адренорецепторів. Сильний судинозвужуючий засіб та серцевий стимулятор. Інотропна та хронотропна дія на серце та вазоконстрикція в багатьох судинних руслах викликаються взаємодією з α-адренорецепторами. При цьому в деяких судинах взаємодія з β-адренорецепторами викликає їх розширення та падіння периферичного опору. Також взаємодія з цими рецепторами в скелетних м’язах сприяє посиленню в них кровообігу при фізичних навантаженнях.
• Норадреналін (левартеренол, норепінефрин) – агоніст α₁- та α₂-адренорецепторів. Активує також рецептори β₁. Підвищує систолічний та діастолічний артеріальний тиск. Викликає стійкий інотропний ефект.
• Дофамін

• Фенілефрин – використовується для усунення набряків та як мідріатичний засіб. Не інактивується COMT, має тривалішу за катехоламіни дію. Може використовуватися для підвищення артеріального тиску.
• Оксиметазолін – α-агоніст, що використовується як місцевий протинабряковий засіб. Має велику спорідненість до α_2A-рецепторів. У високих дозах викликає гіпотензію.
• Мідодрин – пролікарський засіб, що гідролізується до дезглімідодрина, селективного агоніста α₁-рецепторів. Використовується при лікуванні ортостатичної гіпотензії. Здатний викликати гіпертензію в пацієнта який знаходиться в положенні на спині.

Порівняння норадреналіну з клонідином. Подібність між двома структурами показана червоним.

• Клонідин
• Метилдопа
• Гуанфацин
• Гуанабенз
• Моксонідин
• Рілменідин
• Дексмедетомінідин
• Тизанідин

• Добутамін – використовується для фармакологічного стрес-тесту при ішемічній хворобі серця.
• Денопамін

• Ізопротеренол(ізопреналін) – сильний агоніст β-рецепторів. Викликає позитивний хронотропний та інотропний ефекти. Є сильнодіючим вазодилататором.
• Сальметерол
• Індакатерол

• Ефедрин – некатехолфенілізопропіламін, має високу біодоступність та тривалу дію. Інгібує МАО та COMT, при цьому здатний активувати обидва типи адренорецепторів.
• Псевдоефедрин

Підсилюють дію ендогенних катехоламінів шляхом:

• витіснення катехоламінів із адренергічних нервових закінчень (амфетамін-подібні)
• попередження метаболічного розщеплення ферментами
• блокади транспортера норадреналіну (NET)

Кокаїн та селективні блокатори NET, такі як атомоксетин і ребоксетин, порушують повернення норадреналіну із синаптичної щілини, що призводить до збільшення активацій адренорецепторів. Даний ефект може викликати картину місцевої симпатичної реакції, але він часто врівноважується стимуляцією центральних (стовбур головного мозку) α₂-адренорецепторів.

• Амфетамін – рацемічна суміш фінілізопропіламіну. Фармакокінетично подібний до ефедрину, легко проникає до ЦНС. Викликає стимулюючу дію на настрій та увагу, пригнічує апетит. D-ізомер амфетаміну має більшу активність ніж L-ізомер. Дія опосередкована вивільненням норадреналіну та дофаміну.
• Метамфетамін (N-метиламфетамін)
• Метилфенідат
• Модафініл – психостимулятор який інгібує переносники норадреналіну та дофаміну, а також серотоніну та глутамату, знижуючи при цьому концентрацію ГАМК. Використовується для покращення стану пацієнтів із нарколепсією.
• Тирамін – непрямий симпатоміметик. Викликає вивільнення катехоламанів із норадренергічних нейронів. Легко метаболізується МАО в печінці.

• Атомоксетин – селективний інгібітор NET. Використовується для лікування синдрому дефіциту уваги.
• Ребоксетин – використовується при великому депресивному розладі.
• Дулоксетин – антидепресант із збалансованою інгібуючою дією на зворотнє захоплення серотоніну та норадреналіну.
• Мілнаципран – блокатор транспортерів серотоніну та норадреналіну. Використовується для лікування фіброміалгії.
• Кокаїн – місцевий анестетик із периферичною симптоматичною дією. Легко проникає в ЦНС та викликає амфетаміноподібний психологічний ефект, але коротший та інтенсивніший.

• Леводопа
• Фенолдопам – агоніст D₁-рецепторів. Вибіркова дія проявляється периферичною вазодилатацією в деяких судинних руслах. Використовується внутрішньовенно при лікування тяжкої гіпертензії.