Хронічний лімфолейкоз

Діагноз ХЛЛ ставиться на онові рутинного аналізу крові, що показує високий рівень лейкоцитів, високий вміст лімфоцитів серед лейкоцитів. На ранніх етапах перебігу ХЛЛ симптомів хвороби не спостерігається. Інколи на ранніх етапах патогенезу ХЛЛ спостерігаються збільшені лімфовузли з інвазією в лімфовузли патологічних лімфобластів. У таких випадках цю патологію називають ще лімфоцитарною лімфомою. В окремих випадках ХЛЛ ракові клітини заповнюють червоний кістковий мозок, що призводить до зниження рівня еритроцитів, нейтрофілів, тромбоцитів, що проявляється в анемії, імунодефіциті, порушенні згортання крові. На більш пізніх стадіях патогенезу ХЛЛ простежується лихоманка, нічні потовиділення, втрата ваги, підвищена втомлюваність. ХЛЛ можна розглядати як форму лімфоцитарної лімфоми або форму гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) з іншими клінічними проявами та іншим перебігом захворювання. При цьому при ХЛЛ ракові клітини виникають і поширюються з червоного кісткового мозку, а при лімфоцитарних лімфомах (ЛЛ) ракові клітини виникають і поширюються з лімфатичних вузлів. Вважається, що у всіх випадках ХЛЛ має моноклональний характер і його можна вважати формою моноклонального В-клітинного ліфмфобластного лейкозу (МВЛЛ). Цю форму лейкозу ще називають хронічним лімфобластн6им лейкозом типу МВЛЛ. Ця форма простежується як безсимптомна, хронічна зі збільшенням кількості В-клітинних лімфоцитів. Ці В-лімфоцити є аномальними: клон утворюється з однієї В-клітини, і всі клітини клону мають одні і ті ж білкові та імунологічні маркери, одні і ті ж хромосомні мутації та генні мутації.

Ускладнення перебігу ХЛЛ можуть включати низький рівень антитіл крові (гіпогаммаглубулінемія), що призводить до імунодефіциту, рецидивів інфекційних захворювань, аутоімунної гемолітичної анемії (в 10 -15 % пацієнтів з ХЛЛ) та недостатності червоного кісткового мозку. ХЛЛ може трансформуватися в синдром Ріхтера, в прогресуючу дифузну великоклітинну В-лімфому, пролімфоцитарний лейкоз, лімфому Ходжкіна або в гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ). Частота передтворення ХЛЛ в ГЛЛ становить близько 5 % випадків ХЛЛ. Можливе враження шлунково-кишківникового тракту, бактеріальні враження кишківника. Подібні ускладнення простежують часто при трансформації ХЛЛ в синдром Ріхтера. Але бувають випадки враження кишківника і без трансформації в синдром Ріхтера.

Мікрофотографія лімфатичного вузла, враженого ХЛЛ, простежується характерний центр проліферації (праворуч), що складається з більших, світліших клітин.

Наявність так званих «розмитих клітин» на препараті крові хворого на НХЛ.

Підозра на діагнох ХЛЛ виникає внаслідок виявлення збільшення кількості лейкоцитів і вмісту лімфоцитів серед лейкоцитів в периферійній крові під час рутинного аналізу крові. Наявність високого лімфоцитозу, особливо в літніх людей, особливо якщо рівень лімфоцитів зростає в кілька разів, викликає підозру на наявність ХЛЛ. Тоді необхідно проводити додаткові діагностичні тести: проточну цитофлуориметрію, додаткові цитологічні дослідження, імінологічні дослідження, цитогенетичні дослідження. Якщо на препараті крові спостерігається велика кількість зруйнованих клітин – так званих «розмитих клітин», то це може свідчити про діагноз ХЛЛ. Такі «розмиті клітини» - це клітини з аномальним цитоскелетом, в якому бракує білка віментину. При ХЛЛ ракові клітини мають на поверхні маркери клітинної диференціації CD 5 та CD 23. Всі ракові клітини при ХЛЛ є одним клоном клітин – є генетично ідентичними. Ці аномальні попередники В-лімфоцитів різних стадій дозрівання не продукують нормальні антитіла. Нормальна популяція В-лімфоцитів поліклональна і продукує різні антитіла. Встановлення факту моноклональності популяції В-лімфоцитів периферійної крові є підставою для діагнозу ХЛЛ чи будь-якої іншої форми В-клітинного онкологічного захворювання, включно з В-клітинною неходжкінською лімфомою (НХЛ). Для встановлення діагнозу ХЛЛ необхідна комбінація мікроскопічного дослідження периферичної крові та аналізу лімфоцитів за допомогою проточної цитометрії для підтвердження клональності та експресії молекули маркера. І те, і інше легко досягти за допомогою невеликої кількості крові. Прилад проточного цитометра може досліджувати експресію молекул на окремих клітинах у рідинах. Це вимагає використання специфічних антитіл для маркування молекул флуоресцентними мітками, які розпізнає прилад. При ХЛЛ лімфоцити генетично клональні, з лінії В-клітин (експресують маркери молекул кластерів диференціації CD 19 і CD 20) і характерно експресують маркери молекул CD5 і CD23. Ці В-клітини нагадують нормальні лімфоцити під мікроскопом, хоч і трохи менші, і при розмазуванні на предметне скло крихкі, утворюючи безліч зруйнованих клітин, які називаються «розмитими клітинами». Імунологічні маркери ХЛЛ дозволяють ідентифікувати однорідну підгрупу класичної ХЛЛ, що відрізняється від атипової / змішаної ХЛЛ експресією п’яти маркерів (CD5, CD23, FMC7, CD22 та маркеру імуноглобулінового легкого ланцюга). Система оцінки ХЛЛ необхідна для диференціального діагнозу між класичною формою ХЛЛ та іншими В-клітинними хронічними лімфопроліферативними патологіями, але не для імунологічної різниці між змішаною / атиповою формами ХЛЛ та лімфомою мантійних клітин (злоякісні В-клітини MХЛ). Розрізнити ХЛЛ та МХЛ можна за допомогою маркерів CD54 та CD200. Серед рутинних маркерів найбільш виразною особливістю є коефіцієнт середньої інтенсивності флуоресценції CD20 / CD23.

Стадія патогенезу, що визначає рівень захворювання, проводиться за допомогою системи Рея та Біне і базується, головним чином, на наявності низького рівня тромбоцитів та еритроцитів. Рання стадія захворювання не потребує лікування. ХЛЛ та ЛЛ вважаються одним і тим же основним захворюванням, лише з різними проявами.

Більшість випадків ХЛЛ супроводжуються хромосомними мутаціями, що зачіпають протоонкогени, локалізовані в тих чи інших хромосомах і є характерними для ХЛЛ: делеції del(13q14), del(11q23), del(17p) – ці мутації вважаються первинними і є поганим прогнозом перебігу захворювання. Низку інших хромосомних мутацій при ХЛЛ вважають вторинними. Мутація del(13q14) простежується у 15 – 20 % випадків ХЛЛ і зачіпає ген miR15a/16-1. Втрата цього гена порушує апоптоз клітин та регуляцію протоонкогену BCL-2.

Раніше випадки захворювань крові з подібною цитологічною картиною, але з фенотипом Т-клітин, називали Т-клітинним ХЛЛ. Але зараз ці форми ХЛЛ визнані окремою групою захворювань і в даний час класифікуються як Т-клітинні пролімфоцитарні лейкози. ХЛЛ не слід плутати з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) - вкрай агресивним лейкозом, який найчастіше діагностується у дітей і потребує інтенсивного лікування в стаціонарних умовах. Лімфоїдні розлади, які можуть проявлятися як хронічний лейкоз і які можна сплутати з типовим В-клітинним ХЛЛ:

• Фолікулярна лімфома
• Лімфома крайової зони селезінки
• Вузлова крайова зона В-клітинної лімфоми
• Мантійно-клітинна лімфома
• Пролімфоцитарний лейкоз (В-клітиний або Т-клітиний)
• Лімфоплазматична лімфома
• Синдром Сезарі
• Тліючий Т-клітинний лейкоз
• Лімфома у дорослих
• Гематологічні розлади, які можуть нагадувати ХЛЛ за своїм клінічним виглядом, поведінкою та мікроскопічним виглядом, включають лімфому мантійних клітин, лімфому крайової зони, пролімфоцитарний лейкоз В-клітин та лімфоплазматичну лімфому.

В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз - більш агресивна патологія, наявні клітини з подібним фенотипом, але клітини значно більші за нормальні лімфоцити і мають помітне ядерце. Ця різниця важлива, оскільки прогноз та терапія відрізняються від ХЛЛ. Волохатоклітинний лейкоз - це також новоутворення В-лімфоцитів, але новоутворені клітини мають чітку морфологію під мікроскопом (клітини лейкозу волохатих клітин мають на своїх поверхнях ніжні, схожі на волосся виступи) та унікальну експресію маркерних молекул. Всі В-клітинні злоякісні пухлини крові та кісткового мозку можна диференціювати між собою поєднанням клітинної мікроскопічної морфології, експресії молекули маркера та специфічних пухлинно-асоційованих генних дефектів. Найкраще це досягається аналізом крові, кісткового мозку та клітин лімфатичних вузлів у пацієнта цитологом, що проходить спеціальну підготовку щодо патологій крові. Для аналізу клітинних маркерів необхідний проточний цитометр, і для виявлення генетичних проблем у клітинах може знадобитися візуалізація змін ДНК за допомогою флуоресцентних зондів за допомогою FISH-діагностики.

Лікування ХЛЛ полягає в першу чергу у контролі над хворобою та її симптомами, а не на прямому лікуванні. Щодо тих пацієнтів, які не мають або мають лише мінімальні симптоми, проводиться лише ретельне спостереження. У випадку загострення перебігу хвороби ХЛЛ лікується хіміотерапією, променевою терапією, біологічною терапією або трансплантацією кісткового мозку. Іноді симптоми лікують хірургічним шляхом (спленектомія - видалення збільшеної селезінки) або променевою терапією (знищення ракових клітин в набряклих лімфатичних вузлах). Початкове лікування ХЛЛ залежить від точного діагнозу та прогресування захворювання, і навіть з урахуванням переваг та досвіду лікаря. ХЛЛ вважається невиліковним і прогресує повільно. Багато людей з ХЛЛ ведуть нормальне та активне життя протягом багатьох років - в деяких випадках десятиліть. Через повільний патогенез на ранніх стадіях ХЛЛ, переважно, не лікується, оскільки вважається, що раннє втручання ХЛЛ не покращує час виживання або якість життя. Натомість стан контролюється з часом, щоб виявити будь-які зміни в схемі захворювання. Рішення розпочати лікування ХЛЛ приймається, коли симптоми або показники крові у людини вказують на те, що хвороба прогресувала до такої міри, що вона може вплинути на якість життя. Клінічні стадії, такі як чотириступінчаста система Рея та класифікація стадій Біне, можуть допомогти визначити, коли і як лікувати пацієнта. Визначити, коли починати лікування та якими засобами часто важко, жодної переваги виживання не спостерігається при лікуванні захворювання на ранніх стадіях патогенезу. Робоча група Національного інституту раку США сформулювала настанови щодо лікування ХЛЛ з конкретними показниками, які слід виконувати до загострення захворювання.

Під час вагітності інколи виникають випадки на ХЛЛ. Лікування ХЛЛ в цьому випадку відкладають до закінчення вагітності, застосування терапії ХЛЛ під час вагітності може привести з високою імовірністю до вад розвитку плоду або до загибелі плоду чи викидня.

Прогностичними факторами перебігу ХЛЛ є типи генетичних мутацій, виявлених в ракових лімфобластах. Мутації гена IGHV є позитивними прогностичними факторами – середній час життя пацієнтів становить 20 - 25 років, тоді як інші мутації є гіршими прогностичними факторами: делеція del(13q14) знижує середню виживаність до 17 років, трисомія 12 хромосоми знижує середню виживаність до 9 – 11 років, такі самі показники зниження виживаності стосуються делеції del(11q23). Хоча прогноз перебігу ХЛЛ дуже мінливий і залежить від різних факторів, включаючи різні мутації, середня 5-річна відносна виживаність становить 86,1%. Довжина теломер вважається важливим прогностичним показником виживання.

• O'Brien S., Gribben J. G. (2008). Chronic Lymphocytic Leukemia // CRC Press. p. 19. ISBN 9781420068962.
• Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment // National Cancer Institute. 26 October 2017. Retrieved 19 December 2017.
• Chronic Lymphocytic Leukemia — Cancer Stat Facts // seer.cancer.gov. Retrieved 20 December 2017.
• Kipps T. J., Stevenson F. K. , Wu C. J., Croce C. M., Packham G., Wierda W. G., et al. (January 2017). Chronic lymphocytic leukaemia // Nature Reviews. Disease Primers. 3: 16096. doi:10.1038/nrdp.2016.96. PMC 5336551. PMID 28102226.
• Ferri F. F. (2017). Ferri's Clinical Advisor 2018 E-Book: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences. p. 750. ISBN 9780323529570.
• Vos Theo, Allen Christine, Arora Megha, Barber Ryan M., et al. (October 2016). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990—2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. — 388 (10053): 1545—1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577. PMID 27733282.
• Wang Haidong, Naghavi Mohsen, Allen Christine et al. (October 2016). Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980—2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. 388 (10053): 1459—1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903. PMID 27733281.
• Boelens J., Lust S., Vanhoecke B., Offner F. (February 2009). Chronic lymphocytic leukaemia // Anticancer Research. 29 (2): 605–15. PMID 19331210.
• Hallek M., Shanafelt T. D., Eichhorst B. (April 2018). Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 391 (10129): 1524–1537. doi:10.1016/S0140-6736(18)30422-7. PMID 29477250. S2CID 3517733.
• Stilgenbauer Stephan, Furman Richard R., Zent Clive S. (2015-05-01). Management of Chronic Lymphocytic Leukemia // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - (35): 164–175. doi:10.14694/EdBook_AM.2015.35.164. ISSN 1548-8748. PMID 25993154.
• Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment // National Cancer Institute. - 1 January 1980. Retrieved 19 February 2019.
• Hallek M. (September 2017). Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment // American Journal of Hematology. - 92 (9): 946–965. doi:10.1002/ajh.24826. PMID 28782884.

1. NDF-RT
   d:Track:Q21008030
2. Drug Indications Extracted from FAERS — doi:10.5281/ZENODO.1435999
   d:Track:Q56863002
3. Inxight: Drugs Database
   d:Track:Q57664317
4. Inxight: Drugs Database
   d:Track:Q57664317
5. Inxight: Drugs Database
   d:Track:Q57664317