Апреміласт

Апреміласт (англ. Apremilast), відомий під торговою назвою Отезла та низкою інших торгових назв — лікарський препарат, який застосовується для лікування псоріазу та псоріатичного артриту. Препарат також може застосовуватися для лікування інших системних імунних захворювань. Апреміласт є селективним інгібітором фосфодіестерази-4, та інгібує спонтанну продукцію фактору некрозу пухлини в уражених ревматичним процесом клітинах синовіальної оболонки суглобів.[2] Апреміласт застосовується перорально.[3]

Апреміласт
Систематична назва (IUPAC)
N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide
Ідентифікатори
Номер CAS 608141-41-9
Код ATC L04AA32
PubChem 11561674
DrugBank DB05676
Хімічні дані
ФормулаC22H24N2O7S 
Мол. маса460,50 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність73%[1]
Метаболізмгепатичний[1]
Період напіврозпаду6–9 год.
Виділеннясеча (58 %), фекалії (39 %)[1]
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

B3(AU) C(США)

Лег. статус

Prescription Only (S4) (AU) ℞-only (US)

Використання перорально

Медичне застосування

Апреміласт схвалений у США для лікування дорослих з активним псоріатичним артритом, хворим із важким бляшковим псоріазом, які є кандидатами на лікування фототерапією або застосування системних препаратів, та для дорослих із хворобою Бехчета, які мають виразковий стоматит.[3]

У Європейському Союзі апреміласт застосовується окремо або в комбінації з хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами для лікування активного псоріатичного артриту у дорослих, які мали неадекватну відповідь або у яких зареєстрована непереносимість попередньої терапії хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами. Препарат також показаний для лікування помірного та тяжкого хронічного бляшкового псоріазу у дорослих, які не реагують на інші системні препарати, або в яких є протипоказання або непереносимість інших системних методів лікування, включаючи циклоспорин, метотрексат або псорален та ультрафіолетове випромінювання.[4]

Протипоказання

У Європейському Союзі апреміласт протипоказаний при вагітності, оскільки в мишей та мавп, які отримували дуже високі дози препарату, зареєстровано випадки викиднів та інших проблем з вагітністю.[5] У США його можна використовувати у вагітних, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.[6]

Побічні ефекти

Діарея і блювання

Діарея виникає приблизно у 25 % осіб, які приймають апреміласт. Зазвичай виражені побічні явища з боку травної системи з'являються протягом перших кількох тижнів лікування.[7][8]

Психічні порушення

При застосуванні апреміласту можуть виникнути депресія, суїцидальні думки, та інші зміни настрою.[3]

Зниження ваги тіла

Зареєстровані випадки зниження ваги тіла, пов'язані з прийомом апреміласту. У звітах щодо результатів клінічних досліджень було зареєстровано зниження маси тіла на 5–10 % у 10 % хворих, які приймали апреміласт (порівняно з 3,3 % хворих, які приймали плацебо).[3]

Інші побічні ефекти

Інші найбільш поширені, зазвичай легкі та помірні побічні ефекти, зареєстровані при прийомі апреміласту, включають головний біль, біль у спині, нудоту, втому, назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів.[9]

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

У дослідженнях показано, що одночасне застосування потужних індукторів ферменту цитохрому Р-450 знижує концентрацію апреміласту, і може призвести до зниження або втрати ефективності препарату. З цієї причини не рекомендоване одночасне застосування препарату з сильними індукторами цитохрому P-450, в тому числі рифампіцином, фенобарбіталом, карбамазепіном, фенітоїном[3], і звіробоєм.[10]

Фармакологія

Механізм дії

Апреміласт є низькомолекулярним інгібітором фосфодіестерази-4 — ферменту, який розщеплює циклічний аденозинмонофосфат.[3] У запальних клітинах фосфодіестераза-4 є домінуючим ферментом, відповідальним за цю реакцію. Підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату в результаті знижує експресію низки прозапальних факторів, зокрема фактору некрозу пухлини альфа, інтерлейкіну-17, інтерлейкіну-23 та ряду інших, і посилює експресію протизапального інтерлейкіну-10. На моделях артриту інтерлейкіни in vivo IL-12 та IL-23p40 були окремо визначені як замаскована мішень апреміласту.[11] Важливість цих окремих факторів для клінічного ефекту апреміласту ще не зрозуміла.[5]

Фармакокінетика

Апреміласт добре всмоктується з кишечника (на 73 %), незалежно від прийому їжі, і досягає максимальної концентрації у плазмі крові через 2,5 години після прийому. Зв'язування з білками плазми крові становить 68 %. Препарат метаболізується в печінці, головним чином за участю ферменту CYP3A4, але незначною мірою за участю CYP1A2 і CYP2A6. Основним метаболітом апреміласту є О-десметилапреміласт глюкуронід. Період напіввиведення препарату становить 6-9 годин. Апреміласт виводиться нирками (58 %) та калом (39 %), переважно у вигляді метаболітів. Лише 3 % вихідної речовини виявляється в сечі, й 7 % у калі.

Хімічні властивості

Апреміласт є похідним фталіміду. Він є білим або блідо-жовтим, не гігроскопічним, порошком, який практично не розчиняється у воді та буферних розчинах у широкому діапазоні pH, але розчиняється у ліпофільних розчинниках, зокрема ацетоні, ацетонітрилі, бутаноні, дихлорметані та тетрагідрофурані.[12]

In vitro апреміласт знижує активність фосфодіестерази-4, що призводить до підвищення концентрації циклічного аденозинмонофосфату в імунних і неімунних клітинах, та часткового пригнічення продукції багатьох прозапальних цитокінів, зокрема як TNF-α, IFN-γ IL2, IL12 та IL23, та підвищення продукції протизапального цитокіну IL10.[13][14] Активність апреміласту щодо інгібування продукції TNF-α близька до такої в леналідоміду.[15]

Компанія «Celgene» повідомила про 7 видів кристалічних форм апреміласту — A, B, C, D, E, F і G — і вважає, що кристалічна форма B є найбільш термодинамічно стабільною безводною формою. Однак компанія «Utopharm» повідомила про іншу термодинамічно стабільнішу безводну кристалічну форму II, яка на її думку є стабільнішою, ніж кристалічна форма B.[16]

Доступність препарату

Апреміласт під торговою назвою «Отезла» доступний у США, але відпускається тільки через мережу спеціалізованих аптек.[17] Орієнтовна оптова ціна препарату становить 22,5 тисяч доларів США за рік лікування.[18] В Австрії препарат доступний у всіх аптеках, а рік лікування коштує за медичною страховкою близько 11 тисяч євро.[19] В Індії препарат доступний у всіх аптеках, а рік лікування коштує близько 22 тисячі рупій. Компанія «Celgene» забезпечила доступність апреміласту під торговою назвою «Otezla» у Великобританії з травня 2021 року.[20]

Історія створення

Апреміласт схвалений Управлінням з продовольства і медикаментів США (FDA) у 2014 році для лікування дорослих з активним псоріатичним артритом і бляшковим псоріазом середнього та тяжкого ступеня, та схвалений у 2019 році для лікування виразок ротової порожнини, спричинених хворобою Бехчета.[17][21][22] Апреміласт застосовується перорально.[18]

Апреміласт схвалений для використання в Європейському Союзі в січні 2015 року.[4]

У 2019 році компанія «Amgen» придбала права на апреміласт у компанії «Celgene» за 13,4 мільярда доларів США.[23]

У 2020 році торгова марка апреміласту «Отезла» заробила 2,2 мільярда доларів для компанії «Amgen».[24]

Примітки
  1. Otezla (aprelimast) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Процитовано 28 березня 2014.
  2. Apremilast (англ.)
  3. Otezla- apremilast tablet, film coated Otezla- apremilast kit. DailyMed. 26 лютого 2020. Процитовано 19 квітня 2020. (англ.)
  4. Otezla EPAR. European Medicines Agency (EMA). Процитовано 19 квітня 2020. (англ.)
  5. Haberfeld H (2015). Austria-Codex (нім.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
  6. Apremilast (Otezla) Use During Pregnancy. Drugs.com. 27 вересня 2019. Процитовано 19 квітня 2020. (англ.)
  7. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, Hochfeld M, Teng LL, Schett G, Lespessailles E, Hall S (Березень 2015). Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. The Journal of Rheumatology 42 (3): 479–88. PMID 25593233. doi:10.3899/jrheum.140647. (англ.)
  8. Stein Gold L, Bagel J, Lebwohl M, Jackson JM, Chen R, Goncalves J, Levi E, Duffin KC (Лютий 2018). Efficacy and Safety of Apremilast in Systemic- and Biologic-Naive Patients With Moderate Plaque Psoriasis: 52-Week Results of UNVEIL. Journal of Drugs in Dermatology 17 (2): 221–228. PMID 29462231. (англ.)
  9. Mease PJ, Armstrong AW (Березень 2014). Managing patients with psoriatic disease: the diagnosis and pharmacologic treatment of psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Drugs 74 (4): 423–41. PMC 3958815. PMID 24566842. doi:10.1007/s40265-014-0191-y. (англ.)
  10. Otezla Product Monograph. Celgene Canada. Celgene Corporation. Архів оригіналу за 7 квітня 2015. Процитовано 3 квітня 2015. (англ.)
  11. Kragstrup TW, Adams M, Lomholt S, Nielsen MA, Heftdal LD, Schafer P, Deleuran B (2019). ex vivo models of arthritis. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease 11: 1759720X19828669. PMC 6391542. PMID 30833991. doi:10.1177/1759720X19828669. (англ.)
  12. Assessment report for Otezla. EMA. 20 листопада 2014. (англ.)
  13. Schafer P (Червень 2012). Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochemical Pharmacology 83 (12): 1583–90. PMID 22257911. doi:10.1016/j.bcp.2012.01.001. (англ.)
  14. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling DI (Лютий 2010). Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. British Journal of Pharmacology 159 (4): 842–55. PMC 2829210. PMID 20050849. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00559.x. (англ.)
  15. Michelli, Miranda L. (2011). Liver cirrhosis : causes, diagnosis, and treatment. New York: Nova Biomedical Books. ISBN 978-1-61209-248-5. (англ.)
  16. A novel stable and non-solvate crystal form II on Apremilast and processes for the preparation thereof. Utopharm. 18 квітня 2015. Архів оригіналу за 31 травня 2015. (англ.)
  17. «Oral Otezla (apremilast) Approved by the U.S. Food and Drug Administration for the Treatment of Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis» (англ.)
  18. Apremilast for the Treatment of Psoriatic Arthritis Архівовано 21 лютого 2015 у Wayback Machine. (англ.)
  19. Warenverzeichnis (нім.) I. Österreichischer Apothekerverlag. Січень 2016.
  20. Celgene launches new psoriasis drug Otezla in UK. 24 травня 2021. Процитовано 24 травня 2021. (англ.)
  21. FDA approves Otezla to treat psoriatic arthritis. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (прес-реліз). 21 березня 2014. Архів оригіналу за 13 лютого 2017. Процитовано 19 квітня 2020. (англ.)
  22. FDA Approves OTEZLA (apremilast) for the Treatment of Oral Ulcers Associated with Behçet's Disease. Celgene Corporation (прес-реліз). 19 липня 2019. Архів оригіналу за 20 квітня 2020. Процитовано 11 листопада 2019. (англ.)
  23. Amgen To Acquire Otezla For $13.4 Billion In Cash or Approximately $11.2 Billion Net of Anticipated Future Cash Tax Benefits. Amgen, Inc. 26 серпня 2019. Процитовано 19 квітня 2020. (англ.)
  24. Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2020 Financial Results. Amgen, Inc. 2 лютого 2021. Процитовано 2 лютого 2021. (англ.)

Посилання
  • Apremilast. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. (англ.)
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.