Тоцилізумаб

Тоцилізумаб розроблений у Японії, в лабораторії компанії «Chugai» (яка пізніше стала підрозділом компанії «Hoffmann-La Roche»), дослідження препарату розпочались у 1997 році[6], а з 2005 року він допущений до клінічного захворювання при хворобі Кастлемана.[7] Пізніше дослідження та маркетинг тоцилізумабу продовжила компанія «Hoffmann–La Roche».[8] У 2009 році Європейське агентство з лікарських засобів схвалило використання тоцилізумабу для лікування ревматоїдного артриту, а у 2010 році він також був схвалений FDA для лікування ревматоїдного артриту. У 2011 році тоцилізумаб схвалений FDA для лікування ювенільного ревматоїдного артриту.[1]

Тоцилізумаб — синтетичний лікарський препарат, який є генно-інженерним рекомбінантним гуманізованим (від миші[9]) моноклональним антитілом до інтерлейкіну-6. Механізм дії препарату полягає у зв'язуванні тоцилізумабу як із циркулюючими, так і розміщеними на поверхні клітин рецепторами до інтерлейкіну-6, що призводить до зниження вироблення білків гострої фази запалення; знижується активність ретикулоендотеліальної системи, що призводить до підвищення вивільнення заліза із ретикулоендотеліальної системи печінки, що сприяє регресу анемії, зменшенню гепатоспленомегалії та лімфаденопатії; зменшення сироваткового амілоїду (що сприяє зниженню частоти виникнення амілоїдозу); зменшення гарячки; зменшення проявів серозитів; запобігання розвитку остеопорозу.[2][1] Тоцилізумаб ефективний при застосуванні як при середньотяжкому перебігу, так і тяжкому перебігу ревматоїдного артриту[10][2]; доведена ефективність тоцилізумабу при ювенільному ревматоїдному артриті.[11][1] Препарат застосовується також для лікування одного із рідкісних лімфопроліферативних захворювань — хвороби Каслмена.[7][12] Тоцилізумаб також застосовується для лікування системної склеродермії[13], а також допущений до застосування при гігантоклітинному артеріїті.[14] Проводяться дослідження щодо ефективності тоцилізумабу при оптиконейромієліті.[15][16][17][18] У деяких дослідженнях вказується на ефективність тоцилізумабу в лікуванні рефрактерного до стандартної терапії увеїту.[1] Досліджується також ефективність застосування тоцилізумабу при деяких різновидах раку легень та раку яєчників.[19] Досліджується ймовірне застосування препарату при легеневій гіпертензії[20], а також при цукровому діабеті І типу.[21] Проте застосування тоцилізумабу може супроводжуватися активізацією латентного туберкульозу[22][2], ймовірним вважається також виникнення на фоні застосування препарату злоякісних пухлин як наслідок імуносупресивної дії тоцилізумабу.[9][3]

Тоцилізумаб застосовується при ревматоїдному артриті (як у комбінації з метотрексатом, так і у вигляді монотерапії) та при ювенільному артриті (як у комбінації з метотрексатом, так і у вигляді монотерапії).[3][9]

При застосуванні тоцилізумабу побічні ефекти спостерігаються рідше, ніж при застосуванні інших біологічних препаратів[11][10] Найчастішими побічними ефектами препарату є інфекційні ускладнення: інфекції верхніх дихальних шляхів та отит, гастроентерит, септичний артрит, сепсис.[2][1] Іншими побічними ефектами препарату є[3]:

• Алергічні реакції та з боку шкірних покривів — часто висипання на шкірі, свербіж шкіри, кропив'янка.
• З боку травної системи — часто біль у животі, виразки ротової порожнини, гастрит; нечасто, стоматит, дивертикуліт, загострення виразкової хвороби.
• З боку нервової системи — часто головний біль, запаморочення, кон'юнктивіт.
• З боку серцево-судинної системи — часто артеріальна гіпертензія, периферичні набряки.
• З боку дихальної системи — часто кашель, задишка.
• З боку сечостатевої системи — сечокам'яна хвороба.
• Інші побічні ефекти — гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, збільшення маси тіла, гіпотиреоз.
• Інфекційні ускладнення — реактивація опортуністичних інфекцій, туберкульозу, герпетичних інфекцій.
• Зміни в лабораторних аналізах — лейкопенія, нейтропенія, підвищення рівня білірубіну, підвищення активності ферментів печінки.

Тоцилізумаб протипоказаний при застосуванні при підвищеній чутливості до препарату, при активних інфекційних процесах (у тому числі туберкульозі), вагітності та застосуванні інших генно-інженерних протиревматичних препаратів (у тому числі антагоністи фактору некрозу пухлини), у віці до 2 років для ювенільного ревматоїдного артриту та 18 років для ревматоїдного артриту.[3]

Тоцилізумаб випускається у вигляді концентрату для приготування розчину для інфузій у флаконах по 4 мл (80 мг), 10 мл (200 мг) і 20 мл (400 мг); та розчину для підшкірного введення у флаконах по 0,9 мл (162 мг).[23]

У березні 2020 року під час пандемії коронавірусної хвороби в Італії, яка стала однією з найбільш постраждалих від пандемії країн, з'явились повідомлення про ефективність тоцилізумабу проти коронавірусної хвороби 2019.[24] Проте на думку частини оглядачів, тоцилізумаб мав ефект лише у невеликої групи хворих, та непридатний для широкого застосування під час епідемії, в іншому випадку його ефективність виявили б ще на початку поширення епідемії китайські лікарі.[25]

Виробник препарату ініціював проведення рандомізованого, подвійного сліпого клінічного дослідження III фази для оцінки безпеки та ефективності препарату при цій хворобі, яка була запланована на початок квітня 2020 р., ціль — приблизно 330 пацієнтів у всьому світі. Первинні та вторинні кінцеві показники дослідження включають оцінку впливу на клінічний стан, летальність, необхідність ШВЛ та інші змінні[26][27]. 29 липня 2020 року Роше повідомили, що результати рандомізованого подвійно сліпого клінічного дослідження тоцилізумабу для лікування пневмонії хворих на COVID-19 не показало користі від ліків[28].

Дані китайського нерандомізованого дослідження показали, що тоцилізумаб покращив клінічний результат у тяжких та критичних пацієнтів із COVID-19, є ефективним лікуванням, що знижує летальність[29]. Призначення препарату має відбуватися не раніше 7-го дня хвороби за наявності значних змін цитокінових показників. 29 липня 2020 року повідомлено, що в клінічному дослідженні III фази COVACTA не досягнута первинна кінцева точка по вдосконаленню клінічного стану у госпіталізованих дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією при коронавірусній хворобі 2019. Вторинні кінцеві точки, включаючи різні рівні летальності у пацієнтів на 4-му тижні. Для повного розуміння отриманих даних необхідне проведення додаткового аналізу, щоб оцінити можливості препарату в інших схемах лікування, включаючи комбіноване застосування з противірусним препаратом[30].

Нове дослідження EMPACTA показало, що тоцилізумаб (Actemra®/RoActemra®) значно знижує ймовірність потреби в ШВЛ у госпіталізованих пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019. Виявлено, що у таких хворих на 44 % менше ймовірність прогресування до підключення на ШВЛ або смерті, в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо плюс стандартне лікування[31].

21 жовтня 2020 року було опубліковано інше дослідження, за висновками якого: «тоцилізумаб не був ефективним для попередження інтубації та смерті госпіталізованих пацієнтів середньої тяжкості з COVID-19»[32].

Тоцилізумаб дозволений МОЗ України для лікування хворих з тяжким, але не критичним, перебігом коронавірусної хвороби 2019 в Україні згідно з протоколом надання медичної допомоги таким хворим[33].

7 січня 2021 року опубліковано попередній висновок досліджень у програмі Remap-Cap[34] (рандомізована вбудована багатофакторна адаптивна платформа для позалікарняної пневмонії), в якій беруть участь понад 3900 пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 у 15 країнах світу. Результати свідчать, що тоцилізумаб та сарілумаб здатні зменшити відносний ризик смерті осіб, які перебувають у реанімації, на 24 %. У той час як лікарняна летальність становила 35,8 % (142/397) для пацієнтів, яким надавали стандартну допомогу, вона становила 28,0 % (98/350) для тоцилізумабу та 22,2 % (10/45) для сарілумабу. Поєднання результатів для двох препаратів призвело до редукції лікарняної летальності на 27,3 % (108/395) — падіння абсолютного ризику смерті на 8,5 відсоткових пунктів або відносне зниження на 24 % — порівняно з групою, яка мала стандартний догляд. Перебування хворих у відділенні реанімації скоротилося на 10 днів[35].

• Тоцилізумаб на сайті mozdocs.kiev.ua
• Тоцилізумаб на сайті rlsnet.ru (рос.)