Фактори, індуковані гіпоксією

Фактори, індуковані гіпоксією (HIF) – це фактори транскрипції, які реагують на зниження доступного кисню у клітинному середовищі або на гіпоксію. [1] [2]

Ядерний транслокатор арилвуглеводневого рецептора
Ідентифікатори
Альт. символи HIF1B, bHLHe2
ген NCBI 405
HGNC 700
OMIM 126110
RefSeq NM_001668
UniProt P27540
Інші дані
Локус Chr. 1 q21
Білок ендотеліального домену PAS 1
Ідентифікатори
символ EPAS1
Альт. символи HIF2A, MOP2, PASD2, HLF
ген NCBI 2034
HGNC 3374
OMIM 603349
RefSeq NM_001430
UniProt Q99814
Інші дані
Локус Chr. 2 р21-p16
Ядерний транслокатор арилвуглеводневого рецептора 2
Ідентифікатори
символ ARNT2
Альт. символи HIF2B, KIAA0307, bHLHe1
ген NCBI 9915
HGNC 16876
OMIM 606036
RefSeq NM_014862
UniProt Q9HBZ2
Інші дані
Локус Chr. 1 q24

Відкриття

Транскрипційний комплекс HIF був відкритий у 1995 році Греггом Л. Семенза та аспірантом Гуан Вангом. [3] [4] [5] У 2016 році Вільям Келін, Пітер Дж. Реткліфф і Грегг Л. Семенца були нагороджені премією Ласкера за їхню роботу щодо з’ясування ролі HIF-1 у сприйнятті кисню та його ролі у виживанні в умовах низького вмісту кисню. [6] У 2019 році вони були спільно нагороджені Нобелівською премією з фізіології та медицини за їхню роботу над з’ясуванням того, як HIF сприймає та адаптує клітинну реакцію до наявності кисню. [7]

Структура

Більшість, якщо не всі аеробні організми, експресують висококонсервативний транскрипційний комплекс HIF-1 - гетеродимер, що складається з альфа- та бета-субодиниць. Бета-субодинця є конститутивно експресованим ядерним транслокатором арилвуглеводневого рецептора (ARNT). [8] [9] HIF-1 належить до підродини PER-ARNT-SIM (PAS) сімейства факторів транскрипції базової спіралі-петлі-спіралі (bHLH). Альфа- і бета-субодиниця подібна за структурою і обидва містять такі домени: [10] [11] [12]

  • N-кінець – домен bHLH для зв’язування ДНК
  • центральна область – домен Per-ARNT-Sim (PAS), що сприяє гетеродимеризації
  • С-кінець – залучає транскрипційні корегуляторні білки

Представники родини HIF

Нижче наведено члени сімейства HIF людини:

Член ген Білок
HIF-1α HIF1A фактор 1, індукований гіпоксією, альфа-субодиниця
HIF-1β ARNT ядерний транслокатор арилвуглеводневого рецептора
HIF-2α EPAS1 білок ендотеліального домену PAS 1
HIF-2β ARNT2 ядерний транслокатор арилвуглеводневого рецептора 2
HIF-3α HIF3A фактор 3, індукований гіпоксією, альфа-субодиниця
HIF-3β ARNT3 ядерний транслокатор арилвуглеводневого рецептора 3

Функція

Експресія HIF1α у гемопоетичних стовбурових клітинах пояснює те, що стовбурові клітини [13] підтримують низьку швидкість метаболізму, щоб зберегти потентність протягом тривалих періодів у життєвому циклі організму.

Сигнальний каскад HIF опосередковує ефект гіпоксії та стану низької концентрації кисню на клітину. Гіпоксія часто не дає клітинам диференціюватися. При цьому гіпоксія сприяє утворенню кровоносних судин і важлива для формування судинної системи ембріонів і пухлин. Гіпоксія в ранах також сприяє міграції кератиноцитів і відновленню епітелію. [14] Не дивно, що модуляція HIF-1 була визначена як перспективна парадигма лікування у загоєнні ран. [15]

Загалом, HIF життєво важливі для розвитку. У ссавців видалення генів HIF-1 призводить до перинатальної смерті. [16] Було показано, що HIF-1 життєво важливий для виживання хондроцитів, дозволяючи клітинам адаптуватися до умов з низьким вмістом кисню в пластинах росту кісток. HIF відіграє центральну роль у регуляції метаболізму людини. [17]

Механізм
Нобелівська премія з фізіології та медицини 2019: Як клітини відчувають і адаптуються до доступності кисню. У нормоксичних умовах Hif-1 альфа гідроксилюється за двома залишками проліну. Потім він асоціюється з VHL і позначається убіквітином, що призводить до протеасомної деградації. В умовах гіпоксії Hif-1 альфа переміщується в ядро клітини і асоціюється з Hif-1 бета. Потім цей комплекс зв’язується з ділянкою HRE ДНК, що призводить до транскрипції генів, які беруть участь у багатьох процесах, включаючи еритропез, гліколіз та ангіогенез.

Альфа-субодиниці HIF гідроксилюються за консервативними залишками проліну HIF-пролілгідроксилазами, що дозволяє їх розпізнавати та убіквітинувати убіквітин - лігазою VHL E3, яка мітить їх для швидкої деградації протеасомою. [18] [19] Це відбувається тільки в нормоксичних умовах. В умовах гіпоксії HIF пролілгідроксилаза інгібується, оскільки вона використовує кисень як косубстрат. [20] [21]

Інгібування переносу електронів у комплексі сукцинатдегідрогенази через мутації в генах SDHB або SDHD може викликати накопичення сукцинату, який інгібує HIF проліл-гідроксилазу, стабілізуючи HIF-1α. Таке явище називається псевдогіпоксією .

HIF-1, стабілізований в умовах гіпоксії, активізує кілька генів, щоб сприяти виживанню в умовах з низьким вмістом кисню. До них належать ферменти гліколізу, які забезпечують синтез АТФ незалежним від кисню способом, і фактор росту ендотелію судин (VEGF), який сприяє ангіогенезу. HIF-1 діє шляхом зв’язування з елементами, що реагують на гіпоксію (HREs) у промоторах, які містять послідовність NCGTG (де N або A, або G). Нещодавня робота лабораторій Сонії Роча та Вільяма Келіна демонструє, що гіпоксія модулює метилювання гістонів і перепрограмовує хроматин [22] Ця стаття була опублікована разом з статтею лауреата Нобелівської премії з фізіології та медицини 2019 року Вільяма Келіна . [23] Ця робота була виділена в незалежній редакції. [24]

Було показано, що білок mAKAP організовує убіквітин-лігази E3, впливаючи на стабільність і позиціонування HIF-1 всередині його місця дії в ядрі. Виснаження mAKAP або порушення його націлювання на перинуклеарну (у кардіоміоцитах) область змінили стабільність HIF-1 і транскрипційну активацію генів, пов’язаних з гіпоксією. Таким чином, «компартменталізація» чутливих до кисню сигнальних компонентів може впливати на гіпоксичну реакцію. [25]

Розширені знання про молекулярні регуляторні механізми активності HIF1 в умовах гіпоксії різко контрастують з дефіцитом інформації про механістичні та функціональні аспекти, що регулюють NF-κB- опосередковану регуляцію HIF1 в нормоксичних умовах. Проте стабілізація HIF-1α також виявляється в негіпоксичних умовах через донедавна невідомий механізм. Показано, що NF-κB (ядерний фактор κB) є прямим модулятором експресії HIF-1α за наявності нормального тиску кисню. Дослідження siRNA (малих інтерферуючих РНК) для окремих членів NF-κB виявили різний вплив на рівні мРНК HIF-1α, що вказує на те, що NF-κB може регулювати базальну експресію HIF-1α. Нарешті, було показано, що, коли ендогенний NF-κB індукується лікуванням TNFα (фактором некрозу пухлини α), рівні HIF-1α також змінюються залежно від NF-κB. [26] HIF-1 і HIF-2 виконують різні фізіологічні ролі. HIF-2 регулює вироблення еритропоетину в дорослому житті. [27]

Роль у процессі регенерації

У нормальних умовах після травми HIF-1a деградують під пролілгідроксілазой гідроксилази (PhDs). У червні 2015 року вчені виявили, що продовження активізації HIF-1a за допомогою інгібіторів PHD відновлює втрачену або пошкоджену тканину у ссавців, які мають реакцію відновлення; і продовження зниження рівня Hif-1a призводить до загоєння з рубцюванням у ссавців з попередньою регенеративною реакцією на втрату тканини. Акт регулювання HIF-1a може або вимкнути, або включити ключовий процес регенерації ссавців. [28] [29] Одним із таких регенеративних процесів, в яких бере участь HIF1A, є загоєння шкіри. [30] Дослідники з Школи медицини Стенфордського університету продемонстрували, що активація HIF1A була здатна запобігти та лікувати хронічні рани у діабетичних і старих мишей. Мало того, що рани у мишей загоїлися швидше, але й якість нової шкіри була навіть кращою, ніж оригінал. [31] [32] [33] [34] Додатково було описано регенеруючу дію модуляції HIF-1A на старі клітини шкіри [35] [36] та продемонстровано омолоджуючу дію на вікову шкіру обличчя у пацієнтів. [37] Модуляція HIF також була пов’язана з сприятливим впливом на випадання волосся. [38] Цей механізм використовує біотехнологічна компанія Tomorrowlabs GmbH, заснована у Відні в 2016 році лікарем Домініком Душером і фармакологом Домініком Тором . [39] На основі запатентованого активного інгредієнта HSF ("HIF зміцнюючий фактор") розроблено продукти, які мають сприяти регенерації шкіри та волосся. [40] [41] [42] [43]

Дослідження HIF-білків

Дослідження експресії HIF-3 в умовах гострої гіпоксії (12% O(2), 2 год) показало, що інгібування синтезу цієї субодиниці призводить до підвищення фізичної витривалості організму [44] Крім того, інгібування експресії HIF-3 та HIF-пропілгідроксилази сприяли підвищенню життєздатності клітин протягом аноксії-реоксигенації, зміни експресії мРНК генів-мішеней HIF1 та зниженню мембранного потенціалу мітохондрій (Δψm). [45]

Дослідження експресії HIF-1α у міокарді та фракції лейкоцитів після ішемічного прекондиціонування показало достовірне зниження експресії у 7,5 раза (p < 0,05), однак у фракції лейкоцитів спостерігається недостовірне зниження експресії HIF-1α на 20 % (p > 0,05). [46]


Дивись також

Посилання

 

  1. Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ (May 2008). The human side of hypoxia-inducible factor. British Journal of Haematology 141 (3): 325–34. PMC 2408651. PMID 18410568. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x.
  2. Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (April 2016). Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System. ChemMedChem 11 (8): 773–86. PMC 4848768. PMID 26997519. doi:10.1002/cmdc.201600012.
  3. Wang GL, Semenza GL (January 1995). Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. The Journal of Biological Chemistry 270 (3): 1230–7. doi:10.1074/jbc.270.3.1230.
  4. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS...92.5510W. PMC 41725. PMID 7539918. doi:10.1073/pnas.92.12.5510.
  5. Acker T, Plate KH (2004). Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators of tumor physiology. Cancer Treatment and Research 117: 219–48. ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID 15015563. doi:10.1007/978-1-4419-8871-3_14.
  6. Oxygen sensing – an essential process for survival. Albert Lasker Basic Medical Research Award. Albert And Mary Lasker Foundation. 2016.
  7. How cells sense and adapt to oxygen availability. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7 жовтня 2019.
  8. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS...92.5510W. PMC 41725. PMID 7539918. doi:10.1073/pnas.92.12.5510.Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). "Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS...92.5510W. doi:10.1073/pnas.92.12.5510. PMC 41725. PMID 7539918.
  9. Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (July 1996). Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. The Journal of Biological Chemistry 271 (30): 17771–8. PMID 8663540. doi:10.1074/jbc.271.30.17771.
  10. Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R (September 1997). PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox. Trends in Biochemical Sciences 22 (9): 331–3. PMID 9301332. doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9.
  11. Ponting CP, Aravind L (November 1997). PAS: a multifunctional domain family comes to light. Current Biology 7 (11): R674–7. PMID 9382818. doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6.
  12. Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, Bruick RK (October 2005). Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor. The Journal of Biological Chemistry 280 (43): 36047–54. PMID 16129688. doi:10.1074/jbc.M501755200.
  13. Srikanth L, Sunitha MM, Venkatesh K, Kumar PS, Chandrasekhar C, Vengamma B, Sarma PV (2015). Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature. Journal of Stem Cells 10 (2): 97–106. PMID 27125138.
  14. Benizri E, Ginouvès A, Berra E (April 2008). The magic of the hypoxia-signaling cascade. Cellular and Molecular Life Sciences 65 (7–8): 1133–49. PMID 18202826. doi:10.1007/s00018-008-7472-0.
  15. Duscher D, Januszyk M, Maan ZN, Whittam AJ, Hu MS, Walmsley GG, Dong Y, Khong SM, Longaker MT, Gurtner GC (March 2017). Comparison of the Hydroxylase Inhibitor Dimethyloxalylglycine and the Iron Chelator Deferoxamine in Diabetic and Aged Wound Healing. Plastic and Reconstructive Surgery 139 (3): 695e–706e. PMC 5327844. PMID 28234841. doi:10.1097/PRS.0000000000003072.
  16. Duscher D, Maan ZN, Whittam AJ, Sorkin M, Hu MS, Walmsley GG, Baker H, Fischer LH, Januszyk M, Wong VW, Gurtner GC (November 2015). Fibroblast-Specific Deletion of Hypoxia Inducible Factor-1 Critically Impairs Murine Cutaneous Neovascularization and Wound Healing. Plastic and Reconstructive Surgery 136 (5): 1004–13. PMC 5951620. PMID 26505703. doi:10.1097/PRS.0000000000001699.
  17. Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W, Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M, Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F, Clarke K, Robbins PA (July 2010). Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (28): 12722–7. Bibcode:2010PNAS..10712722F. PMC 2906567. PMID 20616028. doi:10.1073/pnas.1002339107.
  18. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ (May 1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 399 (6733): 271–5. Bibcode:1999Natur.399..271M. PMID 10353251. doi:10.1038/20459.
  19. Perkel, Jeffrey (May 2001). Seeking a Cellular Oxygen Sensor. The Scientist. Процитовано 7 жовтня 2019.
  20. Semenza GL (August 2004). Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology 19 (4): 176–82. PMID 15304631. doi:10.1152/physiol.00001.2004.
  21. Russo, Eugene (April 2003). Discovering HIF Regulation. The Scientist. Процитовано 7 жовтня 2019.
  22. Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (March 2019). Hypoxia induces rapid changes to histone methylation and reprograms chromatin. Science 363 (6432): 1222–1226. Bibcode:2019Sci...363.1222B. PMID 30872526. doi:10.1126/science.aau5870.
  23. Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY, Meng YJ, Meier SR, Jennings RB, Creech AL, Herbert ZT, McBrayer SK, Olenchock BA, Jaffe JD, Haigis MC, Beroukhim R, Signoretti S, Koivunen P, Kaelin WG (March 2019). Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate. Science 363 (6432): 1217–1222. Bibcode:2019Sci...363.1217C. PMC 7336390. PMID 30872525. doi:10.1126/science.aaw1026.
  24. Gallipoli P, Huntly BJ (March 2019). Histone modifiers are oxygen sensors. Science 363 (6432): 1148–1149. Bibcode:2019Sci...363.1148G. PMID 30872506. doi:10.1126/science.aaw8373.
  25. Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD (December 2008). mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha. Science Signaling 1 (51): ra18. PMC 2828263. PMID 19109240. doi:10.1126/scisignal.2000026.
  26. van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (June 2008). Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB. The Biochemical Journal 412 (3): 477–84. PMC 2474706. PMID 18393939. doi:10.1042/BJ20080476.
  27. Haase VH (July 2010). Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. American Journal of Physiology. Renal Physiology 299 (1): F1–13. PMC 2904169. PMID 20444740. doi:10.1152/ajprenal.00174.2010.
  28. eurekalert.org staff (3 червня 2015). Scientist at LIMR leads study demonstrating drug-induced tissue regeneration. eurekalert.org. Lankenau Institute for Medical Research (LIMR). Процитовано 3 липня 2015.
  29. Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, Messersmith PB, Heber-Katz E (June 2015). Drug-induced regeneration in adult mice. Science Translational Medicine 7 (290): 290ra92. PMC 4687906. PMID 26041709. doi:10.1126/scitranslmed.3010228.
  30. Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, Paik KJ, Duscher D, Gurtner GC, Lorenz HP, Longaker MT (May 2014). The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing. Advances in Wound Care 3 (5): 390–399. PMC 4005494. PMID 24804159. doi:10.1089/wound.2013.0520.
  31. University, © Stanford; Stanford; California 94305 (23 січня 2015). Skin patch could help heal, prevent diabetic ulcers, study finds. Welcome to Bio-X (англ.). Процитовано 4 грудня 2020.
  32. Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, Januszyk M, Rodrigues M, Malkovskiy AV, Whitmore AJ, Walmsley GG, Galvez MG, Whittam AJ, Brownlee M, Rajadas J, Gurtner GC (January 2015). Transdermal deferoxamine prevents pressure-induced diabetic ulcers. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112 (1): 94–9. Bibcode:2015PNAS..112...94D. PMC 4291638. PMID 25535360. doi:10.1073/pnas.1413445112.
  33. Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, Stern-Buchbinder ZA, Bonham CA, Barrera J, Whittam AJ, Hu MS, Inayathullah M, Rajadas J, Gurtner GC (August 2019). Optimization of transdermal deferoxamine leads to enhanced efficacy in healing skin wounds. Journal of Controlled Release 308: 232–239. PMID 31299261. doi:10.1016/j.jconrel.2019.07.009.
  34. Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, Rajadas J, Gurtner GC (May 2018). Deferoxamine can prevent pressure ulcers and accelerate healing in aged mice. Wound Repair and Regeneration 26 (3): 300–305. PMC 6238634. PMID 30152571. doi:10.1111/wrr.12667.
  35. duscher hif - Search Results - PubMed. PubMed (англ.). Процитовано 4 грудня 2020.
  36. Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, Mela P, Machens HG, Duscher D (June 2020). Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts Via HIF-1α Modulation. Aesthetic Surgery Journal 41 (4): 514–524. PMID 32479616. doi:10.1093/asj/sjaa142.
  37. Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (November 2020). A single-center blinded randomized clinical trial to evaluate the anti-aging effects of a novel HSF™-based skin care formulation. Journal of Cosmetic Dermatology 19 (11): 2936–2945. PMID 32306525. doi:10.1111/jocd.13356.
  38. Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, Chelliah MP, Rein S, Pförringer D, Thor D, Reumuth G, Wallner C, Branski LK, Siemers F, Grieb G, Lehnhardt M, Yazdi AS, Maan ZN, Duscher D (2020). Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms. Dermatology 236 (4): 271–280. PMID 32163945. doi:10.1159/000506155.
  39. Tomorrowlabs. Tomorrowlabs. Tomorrowlabs (англ.). Процитовано 4 грудня 2020.
  40. Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert. www.handelsblatt.com (нім.). Процитовано 4 грудня 2020.
  41. Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ. Handelszeitung (нім.). Процитовано 4 грудня 2020.
  42. andrea.hodoschek (3 серпня 2020). Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit. kurier.at (нім.). Процитовано 4 грудня 2020.
  43. Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen. nachrichten.at (нім.). Процитовано 4 грудня 2020.
  44. T Drevytska, B Gavenauskas, S Drozdovska, V Nosar, V Dosenko, I Mankovska (June 2012). HIF-3α mRNA expression changes in different tissues and their role in adaptation to intermittent hypoxia and physical exercise 19 (3). с. 205–214. doi:10.1016/j.pathophys.2012.06.002.
  45. T Drevytska, E Gonchar, I Okhai, O Lynnyk, I Mankovska, D Klionsky, V Dosenko (June 2018). The protective effect of Hif3a RNA interference and HIF-prolyl hydroxylase inhibition on cardiomyocytes under anoxia-reoxygenation. с. 131–139. doi:10.1016/j.lfs.2018.04.021.
  46. T. Drevytska, V. Dosenko, N. Ioffe, M. Khetsuriani (September 2020). Remote Ischemic Preconditioning Contributes to the Expression of Long Non-Coding RNA H19 and Hypoxia-Inducible Factor-1α during Isolated Coronary Artery Bypass Graft Surgery in Patients with Ischemic Heart Disease 40 (3). с. 49–54. doi:10.30702/ujcvs/20.4009/040049-054/089.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.