Інгібітори ацетилхолінестерази

Органофосфати, такі як ТЕПФ і зарин, інгібують холінестерази, ферменти, які гідролізують нейромедіатор ацетилхолін. Активний центр холінестераз має дві важливих ділянки, а саме аніонну ділянку і естеразну ділянку. Після зв'язування ацетилхоліну з аніонною ділянкою холінестерази ацетильна група ацетилхоліну може зв'язуватися з естеразною ділянкою. Важливими амінокислотними залишками в естеразній ділянці є глутамат, гістидин і серин. Ці залишки впливають на гідроліз ацетилхоліну.

Гідроліз ацетилхоліну, каталізованний холінестеразою в естеразній ділянці[3]

У естеразній ділянці ацетилхолін розщеплюється, що призводить до утворення вільної холінової частини і ацетильованої холінестерази. Цей ацетильований стан вимагає гідролізу для власної регенерації.[3][5]

Інгібітори, такі ТЕПФ, змінюють залишок серину в естеразній ділянці холінестерази.

Механізм фосфорилювання, з допомогою якого інгібуються холінестерази. Органофосфат спочатку зв'язується з залишком серину в естеразній ділянці холінестерази, а після перетворення в молекулу фосфату він зв'язує залишок гістидину. Це призводить до заняття естеразної ділянки та інгібування розщеплюваної активності холінестерази.[3]

Дане фосфорилювання інгібує зв'язування ацетильної групи ацетилхоліну з естеразною ділянкою холінестерази. Оскільки ацетильная група не може зв'язувати холінестерази, ацетилхолін не може розщеплюватися. Таким чином, ацетилхолін залишиться недоторканим і буде накопичуватися в синапсах. Це призводить до постійної активації рецепторів ацетилхоліну, що призводить до гострих симптомів отруєння, наприклад, ТЕПФ.[6] Фосфорилювання холінестерази ТЕПФ (або будь-яким іншим органофосфатом) необоротно. Це робить інгібування холінестерази перманентним.[3][5]

Холінестераза необоротно фосфорилюється за наступною схемою реакції

${\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}$

На цій схемі реакції E позначає холінестерази, PX — молекулу ТЕПФ, E — PX — оборотну фосфорильовану холінестеразу, k₃ — швидкість реакції другої стадії, EP — фосфорильовану холінестеразу, а X — групу ТЕПФ, що йде.

Необоротне фосфорилювання холінестерази відбувається в два етапи. На першому етапі холінестераза оборотно фосфорилюється. Ця реакція дуже швидка. Потім відбувається друга стадія. Холінестераза утворює дуже стабільний комплекс з ТЕПФ, в якому ТЕПФ ковалентно зв'язаний з холінестеразою. Поточна стадія є повільною реакцією. Але після цієї стадії холінестераза необоротно пригнічується.[3]

Залежне від часу необоротне інгібування холінестерази можна описати наступним рівнянням.[3]

${\displaystyle {\ce {ln{\frac {E}{E_{0}}}={\frac {k_{3}t}{1+{\frac {K_{I}}{I}}}}}}}$

У цій формулі E — залишена активність ферменту, E₀ — початкова активність ферменту, t — часовий інтервал після змішування холінестерази і ТЕПФ, K_I — константа дисоціації комплексу холінестераза-ТЕПФ (E-PX) і I — концентрація ТЭПФ.

Механізм реакції і наведена вище формула також сумісні з іншими органофосфатами. Процес відбувається точно так само.

Крім того, деякі органофосфати можуть викликати OPIDN — відстрочену полінейропатію, індуковану органофосфатами. Це захворювання, яке характеризується дегенерацією аксонів у периферичній і центральній нервовій системі. Це захворювання проявиться через декілька тижнів після зараження органофосфатами. Вважається, що neuropathy target esterase(NTE) залежить від органофосфата, який викликає захворювання. Проте не знайдено жодних доказів, які вказують на те, що ТЕПФ є одним з органофосфатів, які можуть викликати OPIDN.[7]

Інгібітори ацетилхолінестерази:[3]

• Зустрічаються в природному середовищі у вигляді отрут (наприклад, онхідал)
• Використовуються в якості зброї (нервово-паралітичні речовини)
• Використовуються як інсектициди (наприклад, малатіон)
• У лікувальних цілях використовуються:
  • Для лікування міастенії. При міастенії вони використовуються для посилення нервово-м'язової передачі
  • Для лікування глаукоми
  • Для лікування синдрома постуральної тахикардії
  • Як протиотрута при холінолітичних отруєннях
  • Щоб відкотити ефект недеполяризуючих міорелаксантів
  • Для лікування психоневрологічних симптомів таких захворювань, як хвороба Альцгеймера, особливо апатії
  • Для збільшення шансів на усвідомлені сновидіння (шляхом подовження фази швидкого сну)[8]
  • Для лікування деменції з тільцями Леві і хвороби Паркінсона. При цих нейродегенеративних захворюваннях AChEI головним чином використовуються для лікування когнітивних (в основному, порушень пам'яті та здатності до навчання) симптомів деменції. Ці симптоми послаблюються завдяки ролі ацетилхоліну в пізнавальній діяльності в ЦНС. Є деякі свідчення того, що AChEI можуть послаблювати психотичні симптоми (особливо зорові галюцинації) при хворобі Паркінсона[9]
  • Для лікування когнітивних порушень у хворих на шизофренію. Є деякі дані, що свідчать про ефективність лікування позитивних, негативних та афективних симптомів[10][11][12]
  • Для лікування аутизму і для збільшення відсотка фази швидкого сну у дітей, хворих на аутизм, згідно з механізмом, з допомогою якого вони стимулюють усвідомлені сновидіння[13][14]

У клінічних рекомендаціях по медикаментозному лікуванню людей з деменцією рекомендується випробувати AChE інгібітор у людей з ранньою і середньою стадіями деменції. Ці керівні принципи, відомі як Medication appropriateness tool for co‐morbid health conditions in dementia criteria (MATCH-D), припускають, що ці ліки, принаймні, розглядаються до застосування.[15]

Деякі основні ефекти інгібіторів холінестерази:

• Вплив на парасимпатичну нервову систему (парасимпатична гілка вегетативної нервової системи) може викликати брадикардію, гіпотензію, гіперсекрецію, бронхоспазм, діарею і зниження внутрішньоочного тиску, підвищення тонусу нижнього стравохідного сфінктера (НПС).
• Холінергічний криз.
• Ефекти неостигміну на післяопераційну нудоту і блювання суперечливі, і в клінічній практиці немає чіткого зв'язку, однак є переконливі докази, що підтверджують зниження ризику при застосуванні антихолінергічних засобів.[18]

Призначення оборотних інгібіторів холінестерази протипоказано тим, у кого є затримка сечі через обструкцію уретри .

При використанні в центральній нервовій системі для полегшення неврологічних симптомів, як при використанні ривастигміна при хворобі Альцгеймера, всі інгібітори холінестерази вимагають поступового збільшення доз протягом декількох тижнів, і це зазвичай називається фазою титрування. Багато інших видів медикаментозного лікування можуть зажадати фазу титрування або підвищення. Ця стратегія використовується для формування толерантності до побічних ефектів або для досягнення бажаного клінічного ефекту.[17] Це також запобігає випадковому передозуванню і тому рекомендується при початку лікування надзвичайно сильнодіючими і/або токсичними препаратами (препаратами з низьким терапевтичним індексом).

• Холінестераза#Взаємодія з інгібіторами холінестерази і реактиваторами
• Нервово-паралітичні отруйні речовини