Цитидиндезамінази

Цитидиндезамінази, APOBEC — родина консервативних білків ферментів, які відщеплюють аміногрупу від азотистої основи цитозину, яка включена до полінуклеотидного ланцюга нуклеїнових кислот. Належать до надродини цинк-залежних дезаміназ. Цитидин-дезамінази беруть участь у процесах редагування РНК, супермутагенезу в лімфоцитах, противірусного імунітету. Гени APOBEC наявні у хребетних тварин.

Реакція дезамінування цитозину

Історія відкриття

Назва APOBEC походить від англ. apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like, оскільки білок було вперше описано 1987 року як фермент, який змінює мРНК аполіпопротеїну B.[1] Аполіпопротеїн B існує у двох формах: ApoB-100 й ApoB-48. Більша ізоформа ApoB-100 синтезується в печінці й відповідає за обмін ліпідів та повністю збігається з передбаченою послідовністю амінокислот з мРНК. Менша форма ApoB-48 у ентероцитах кодувалася такою ж довгою мРНК, але зі стоп-кодоном у 6457-му положенні замість глутаміну. Така зміна була викликана заміною триплету ЦАА на триплет УАА, що призводило до припинення трансляції білку.

Різноманіття і походження

Білки родини цитозин-дезаміназ у людини кодуються 11 генами: AID, APOBEC1, APOBEC2, APOBEC4 і кластером з 7 генів APOBEC3 (від APOBEC3A до APOBECН, один з генів кодує 2 білки D і E). Гени складаються з 5-8 екзонів, окрім гену APOBEC4, який має лише 2 екзони.

**Гени родини APOBEC у людини**[2]
Ген	Хромосомна локалізація у людини	Кількість екзонів	Тканина	Клітинна локалізація	Функція, мішень
AID	12p13	5	B-лімфоцити, сім'яники	Цитоплазматичний білок, працює у ядрі	Дезамінування ДНК, гени імуноглобулінів
APOBEC1	12p13.1	5	Тонкий кишечник (у інших ссавців — кишечник)	Цитоплазматичний білок, працює у ядрі	Дезамінування мРНК аполіпопротеїну B, дезамінування ДНК
APOBEC2	6p21	3	Скелетні м'язи, серце	Цитоплазматичний і ядерний білок	Бере участь в ембріогенезі м'язів, мішені невідомі
APOBEC3A	22q13.1	5	Кератиноцити, клітини крові	Цитоплазматичний і ядерний білок	Дезамінування ДНК аденоасоційованих вірусів, ретротранспозонів.
APOBEC3B	22q13.1	8	Кишечник, матка, молочна залоза, кератиноцити та інші	Переважно ядерний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B
APOBEC3C	22q13.1	4	У багатьох тканинах	Цитоплазматичний і ядерний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B, ретротранспозонів
APOBEC3DE	22q13.1	7	Щитоподібна залоза, селезінка, лейкоцити	Невідомо	Дезамінування ДНК ретровірусів
APOBEC3F	22q13.1	8	У багатьох тканинах	Цитоплазматичний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B, ретротранспозонів
APOBEC3G	22q13.1	8	У багатьох тканинах, Т-лімфоцитах	Цитоплазматичний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B, ретротранспозонів
APOBEC3H	22q13.1	5	Лейкоцити, тимус, щитоподібна залоза, плацента	Невідомо	Дезамінування ДНК ретровірусів
APOBEC4	1q25.3	2	Сім'яники	Невідомо	Невідомі

Більшість генів цитозин-дезаміназ походять від гену AID. Його гомологи наявні у всіх хребетних включно з рибами, а також у безщелепних, що є показовим, оскільки імунна система безщелепних побудована незвичним способом: вона не має імуноглобулінів.

Ген APOBEC1 утворився завдяки дуплікації гену AID і наявний у всіх ссавців включно із сумчастими. Локус APOBEC3 з'явився після розділення ліній плацентарних і сумчастих ссавців, і наявний лише у плацентарних. Він бере свій початок з двох копій, які у одних ссавців (у гризунів і парнокопитних утворили один ген, а у інших (як то в непарнокопитних, хижих, кажанів і приматів) були багатократно дупліковані.

APOBEC4, ймовірно, має незалежне від AID походження, оскільки в його складі багато негомологічних амінокислотних залишків.[2]

AID має гомологію з ферментом метаболізму нуклеотидів CDA

Функції

Редагування РНК

Головним ферментом, який бере участь у редагуванні РНК шляхом дезамінування цитидину, в хребетних тварин є APOBEC1. Він редагує вже зрілі мРНК в ядрі. Для редагування необхідний білковий комплекс, до якого окрім APOBEC1 входить білок ACF (apobec-1 complementation factor), допоміжний фактор APOBEC1 і ще деякі білки. Цей комплекс розпізнає ділянку РНК у 30-40 нуклеотидів, яка утворює шпильку, причому цільовий цитозин міститься в «голівці» (неспареній ділянці) цієї шпильки. Білок ACF виконує адапторну функцію, забезпечуючи контакт дезамінази з РНК. Комплекс розпізнає послідовність UUUN(A/U)U, яка має міститися далі за сайтом редагування та перетинається з якірною послідовністю, до якої приєднується молекула ACF. Від ступеня збігу цієї ділянки різних РНК з послідовністю мРНК ApoB залежить ефективність редагування конкретного цитидину.

Основною мішенню редагування РНК є аполіпопротеїн B, білок ліпідного обміну, а APOBEC1 експресується переважно у кишечнику людини та додатково у печінці інших видів ссавців. Проте надалі науковці описали ще декілька сайтів редагування, переважно у 3'-нетрансльованих ділянках мРНК. У ссавців станом на 2013 рік було відомо лише чотири сайти редагування. Окрім транскрипту ApoB, редагується мРНК B-субодиниці сукцинатдегідрогенази мітохондрій у моноцитах людини, причому редагування активізується при гіпоксії[3], транскрипт гену фактору нейрофіброматозу NF-1,[4] і мРНК репресору трансляції NAT-1[5]. У всіх цих випадках редагування зі звичайного кодону, який відповідає амінокислоті, утворюються стоп-кодони, що призводить до синтезу вкороченої форми білка, яка може бути функціональною (як у ApoB) чи нефункціональною (при редагуванні NAT-1). Проте дослідження 2014 року виявило ще більше 50 подібних сайтів у кишечнику і печінці мишей.[6]

Імунітет

Цитидиндезамінази завдяки своїй здатності вносити зміни у послідовність ДНК і РНК беруть участь у низці імунних процесів, зокрема блокаді реплікації вірусів, презентації антигенів, дозріванні клітинних рецепторів тощо.[7]

AID необхідний для антигензалежної кінцевої диференціації B-лімфоцитів та для дозрівання й урізноманітнення антитіл. APOBEC1, окрім звичної регуляції ліпідного обміну також має антивірусні властивості, завдяки можливості редагувати не тільки РНК, але й ДНК. Цитидин-дезамінази APOBEC3 обмежують вірусну інфекцію і реплікацію таких вірусів як ВІЛ, віруси гепатиту С і гепатиту B. Зокрема APOBEC3G вперше було відкрито завдяки його взаємодії із білком Vif вірусу імунодефіциту людини.[7]

Патології

Спадкові хвороби

У людини делеції у гені AID призводять до гіпер-IgM синдрому ІІ типу (HIGM2) — імунодефіциту, при якому відсутні всі антитіла окрім класу IgM.[7]

Примітки

Chen, SH and Habib, G and Yang, CY and Gu, ZW and Lee, BR and Weng, SA and Silberman and Cai, SJ and Deslypere, JP and Rosseneu, M and et, al. (1987). Apolipoprotein B-48 is the product of a messenger RNA with an organ-specific in-frame stop codon. Science 238 (4825): 363–366. doi:10.1126/science.3659919.
Silvestro G. Conticello (2008). The AID/APOBEC family of nucleic acid mutators. Genome Biology 9 (6): 229. PMID 18598372. doi:10.1186/gb-2008-9-6-229.
Baysal, Bora E. and De Jong, Kitty and Liu, Biao and Wang, Jianmin and Patnaik, Santosh K. and Wallace, Paul K. and Taggart, Robert T. (9 2013). Hypoxia-inducible C-to-U coding RNA editing downregulates SDHB in monocytes,. doi:10.7717/peerj.152.
Gary R. Skuse,; Amedeo J. Cappione, Mark Sowden, Linda J. Metheny, and Harold C. Smith (1996). The Neurofibromatosis Type I Messenger RNA Undergoes Base-Modification RNA Editing. Nucl. Acids Res. 24 (3): 478–486. doi:10.1093/nar/24.3.478.
S Yamanaka; K S Poksay, K S Arnold, and T L Innerarity (February 1, 1997). A novel translational repressor mRNA is edited extensively in livers containing tumors caused by the transgene expression of the apoB mRNA-editing enzyme. Genes Dev. 11: 321–333. doi:10.1101/gad.11.3.321.
Valerie Blanc, Eddie Park, Sabine Schaefer, Melanie Miller, Yiing Lin, Susan Kennedy, Anja M. Billing, Hisham Ben Hamidane, Johannes Graumann, Ali Mortazavi, Joseph H. Nadeau & Nicholas O. Davidson (2014). Genome-wide identification and functional analysis of Apobec-1-mediated C-to-U RNA editing in mouse small intestine and liver. Genome Biology 15 (6): R79. PMID 24946870. doi:10.1186/gb-2014-15-6-r79.
Arnaud Moris, Shannon Murray & Sylvain Cardinaud (2014). AID and APOBECs span the gap between innate and adaptive immunity. Frontiers in microbiology 5: 534. PMID 25352838. doi:10.3389/fmicb.2014.00534.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.

[apoB-1] Chen, SH and Habib, G and Yang, CY and Gu, ZW and Lee, BR and Weng, SA and Silberman and Cai, SJ and Deslypere, JP and Rosseneu, M and et, al. (1987). Apolipoprotein B-48 is the product of a messenger RNA with an organ-specific in-frame stop codon. Science 238 (4825): 363–366. doi:10.1126/science.3659919.

[cont2008-2] Silvestro G. Conticello (2008). The AID/APOBEC family of nucleic acid mutators. Genome Biology 9 (6): 229. PMID 18598372. doi:10.1186/gb-2008-9-6-229.

[3] Baysal, Bora E. and De Jong, Kitty and Liu, Biao and Wang, Jianmin and Patnaik, Santosh K. and Wallace, Paul K. and Taggart, Robert T. (9 2013). Hypoxia-inducible C-to-U coding RNA editing downregulates SDHB in monocytes,. doi:10.7717/peerj.152.

[4] Gary R. Skuse,; Amedeo J. Cappione, Mark Sowden, Linda J. Metheny, and Harold C. Smith (1996). The Neurofibromatosis Type I Messenger RNA Undergoes Base-Modification RNA Editing. Nucl. Acids Res. 24 (3): 478–486. doi:10.1093/nar/24.3.478.

[5] S Yamanaka; K S Poksay, K S Arnold, and T L Innerarity (February 1, 1997). A novel translational repressor mRNA is edited extensively in livers containing tumors caused by the transgene expression of the apoB mRNA-editing enzyme. Genes Dev. 11: 321–333. doi:10.1101/gad.11.3.321.

[6] Valerie Blanc, Eddie Park, Sabine Schaefer, Melanie Miller, Yiing Lin, Susan Kennedy, Anja M. Billing, Hisham Ben Hamidane, Johannes Graumann, Ali Mortazavi, Joseph H. Nadeau & Nicholas O. Davidson (2014). Genome-wide identification and functional analysis of Apobec-1-mediated C-to-U RNA editing in mouse small intestine and liver. Genome Biology 15 (6): R79. PMID 24946870. doi:10.1186/gb-2014-15-6-r79.

[immun-7] Arnaud Moris, Shannon Murray & Sylvain Cardinaud (2014). AID and APOBECs span the gap between innate and adaptive immunity. Frontiers in microbiology 5: 534. PMID 25352838. doi:10.3389/fmicb.2014.00534.