GJA1

Ген GJA1 є членом сімейства коннексинів. Розташований у людей на короткому плечі 6 хромосоми. Довжина - 14,168 пар основ. Ген містить два екзони та один інтрон. Відповідний псевдоген без інтрону знаходиться на 5-тій хромосомі [5].

Коннексин – 43 – це білок, довжина якого становить 382 амінокислот, а молекулярна маса — 43 008 кДа.[6] Кодований геном білок за функцією належить до фосфопротеїнів. Локалізований у клітинній мембрані, клітинних контактах, ендоплазматичному ретикулумі.

Cx43 складається з внутрішньоклітинного N-кінця, чотирьох трансмембранних доменів, двох позаклітинних петель, однієї цитоплазматичної петлі та внутрішньоклітинного C-кінця.[7]

Трансмембранні домени шести коннексинів можуть формувати гексамер – коннексон – спеціалізовану внутрішньоклітинну структуру, що оточує пору(напівканал). Дві позаклітинні петлі формують дисульфідні зв’язки, які взаємодіють з двома гексамерами у мембранах сусідніх клітин для правильного стикування та формування завершеного щілинного контакту[7]. Внутрішньоклітинна петля, як вважають, бере участь в регуляції проникності каналу[8].

Домен N-кінця бере участь у воротному механізмі каналів та олігомеризації і таким чином може контролювати переключення між відкритим та закритим станом каналу.

Хвіст С-кінця складається з 50-ти амінокислот і включає в себе сайти посттрансляційної модифікації та сайти зв’язування факторів транскрипції, елементів цитоскелета, та інших білків.[7][8] Як результат, хвіст С-кінця є дуже важливим для формування каналу та забезпечення таких функцій як pH–залежне регулювання зворотного механізму (канали закриваються при окисленні внутрішньоклітинного простору[9]). Регіон ДНК GJA1 гену, що кодує хвіст С- кінця, є високо консервативним, що вказує на високу стійкість до мутацій та на їх летальність, якщо вони все-таки відбуваються.

Цитогенетичний локус гену GJA1 у людини: 6q22.31. Ген в генетичній локації: локус, згідно з Ensembl, локація відповідно до GeneLoc[5]

Cx43 найбільш широко експресується серед сімейства коннексинів і виявляється у більшості типів клітин. Є основним білком щілинних контактів у серці, які, як вважають, відіграють вирішальну роль у синхронному скороченні серця.

Щільні контакти складаються з кластерів тісно упакованих пар трансмембранних каналів, коннексонів, які дозволяють пасивну дифузію молекул до 1 кДа, включаючи поживні речовини, метаболіти (глюкозу), іони (К +, Са2 +) та вторинні посередники (IP3, цАМФ).

Білок діє як негативний регулятор функціональної здатності сечового міхура: діє шляхом посилення міжклітинної електричної та хімічної передачі, таким чином підвищуючи чутливість м'язів сечового міхура до холінергічних нервових стимулів і змушуючи їх скорочуватись[10].

Коннексин 43 виконує також функції, які не пов'язані з формуванням каналу та не потребують обміну молекулами між сусідніми клітинами чи між цитозолем та позаклітинним простором. Cx43 бере участь в ембріональному розвитку: експресується в точках контакту між радіальними волокнами глії та мігруючими нейронами, супресія експресії порушує процес міграції нейронів до коркової пластинки. В цьому випадку щілинні контакти забезпечують адгезивні контакти. Адгезивні контакти через взаємодію з внутрішнім цитоскелетом мігруючого нейрону, забезпечують його стабілізацію вздовж радіальних волокон, а також подальшу транслокацію ядра[11].

Хвороби, пов'язані з GJA1, включають Окуло-денто-дигітальну дисплазію(ОДДД) та Синдактити ІІІ типу. Відповідно до розташування гену Cx43, локус ОДДД був віднесений до хромосоми 6q22-q24

ОДДД - це, перш за все, аутосомно-домінантне захворювання людини, з такими симптомами як вроджені черепно-лицеві деформації, аномалії зубів і очей і деформації кінцівок На сьогоднішній день існує 73 відомі мутації Cx43, пов'язані з ОДДД, що призводять до мутаційної зміни в перших двох третіх амінокислотної послідовності Cx43 [10].

Роль в серцево-судинних захворюваннях. Cx43 у складі щілинних контактів бере участь в патологічному процесі ішемії-реперфузії через розповсюдження сигналів клітинної смерті та гіперскорочень. Негомогенні зміни в електричній провідності серед ішемічної тканини міокарду відіграють центральну роль у генезисі потенційно смертельних шлуночкових аритмій [12]. Напівканали Cx43 призводять до набухання кардіоміоцитів під час ішемії [13].

Проте нещодавно було показано, що коннексин 43 грає захисну роль в ішемічному прекондиціонуванні. Коннексин 43 локалізується в мітохондріях кардіоміоцитів та модулює мітохондріальну генерацію активних форм кисню, що грають ключову роль в прекондиційній сигналізації. З процесом старіння кількість коннексинів знижується, що може спричиняти втрату захисного ефекту. З’ясування ролі Сх43 в мітохондріях допоможе в подальшій розробці стратегій, спрямованих на обмеження клітинної смерті і дисфункції при різних патологічних станах [14].

• Хромосома 6