CBLN1


CBLN1 (англ. Cerebellin 1 precursor) також відомий як прецеребелін, це висококонсервативний білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на 16-й хромосомі (16q12.1). Довжина гену CBLN1 3,922 нуклеотиди. мРНК CBLN1 містить 2 інтрони та 3 екзони[3]. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 193 амінокислоти, а молекулярна маса — 21 097[4].

CBLN1
Наявні структури
PDBПошук ортологів: PDBe RCSB
Ідентифікатори
Символи CBLN1, cerebellin 1 precursor
Зовнішні ІД OMIM: 600432 MGI: 88281 HomoloGene: 74520 GeneCards: CBLN1
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
869
12404
Ensembl
ENSG00000102924
ENSMUSG00000031654
UniProt
P23435
Q9R171
RefSeq (мРНК)
NM_004352
NM_019626
RefSeq (білок)
NP_004343
NP_062600
Локус (UCSC) Хр. 16: 49.28 – 49.28 Mb Хр. 8: 88.2 – 88.2 Mb
PubMed search [1] [2]
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей

В 1984 році з мозочка щурів було вперше виділено прецеребелін (CBLN1) і дві його протеолітичні модифікації: гексадекапептидний церебелін та скорочений з N-кінця des-Ser1-cerebellin (desCER), що складається з 15 амінокислот [5]. Церебелін утворюється з прецеребеліну шляхом протеолізу, який в нейронах відбувається до секреції білка пресинаптичною терміналлю, а в інших тканинах може відбуватись вже після вивільнення зрілого білка [6] [7].

Прецеребелін належить до CBLN підродини та надродини фактору некрозу пухлин C1q-TNFa. CBLN1 залучений у процеси структурної організації синапсів і відіграє роль в процесах міжклітинної передачі сигналів, адгезії нейронів та розвитку мозку [8] [9].

CBLN1 локалізований у клітинній мембрані, синапсах, міжклітинних контактах, лізосомах та ендосомах. Також він може бути секретованим в позаклітинний простір [6].

Послідовність амінокислот
1020304050
MLGVLELLLLGAAWLAGPARGQNETEPIVLEGKCLVVCDSNPTSDPTGTA
LGISVRSGSAKVAFSAIRSTNHEPSEMSNRTMIIYFDQVLVNIGNNFDSE
RSTFIAPRKGIYSFNFHVVKVYNRQTIQVSLMLNGWPVISAFAGDQDVTR
EAASNGVLIQMEKGDRAYLKLERGNLMGGWKYSTFSGFLVFPL

Структура

CBLN1 є гомогексамерним глобулярним глікопротеїном, С терміналь якого формує C1q домени [10] [11]. Зазвичай C1q домени опосередковують формування атипових комплексів колагену , однак прецеребеліни не містять колагенового мотиву і не є типовими компонентами позаклітинного матриксу [7].

Структура N-кінцевого регіону CBLN поки достеменно не відома, але спрогнозована за допомогою Rosetta3.2. Модель передбачає, що N-термінальні залишки цистеїну з’єднуючись між собою утворюють відносно рівну поверхню, що зв’язує 2 гомотримери білка дисульфідними зв’язками. CBLN1 білок є глікозильованим в положенні Asn23 та Asn79 [10].

В результаті протеолітичного розщеплення попередника прецеребеліна з утворенням церебеліна N-терміналь з цистеїнами відокремлюється від С-терміналі C1q домену внаслідок чого гексамери білка перетворюються в тримери [12].


Функції

В центральній нервовій системі CBLN1 відіграє важливу роль в синаптогенезі та забезпеченні моторних функцій. Було продемонствовано що прецеребелін є важливим для встановлення збудливих синаптичних зв’язків між паралельними волокнами гранулярних клітин та дистальними дендритними шипиками клітин Пуркіньє, а також забезпечує правильне з’єднання ліаноподібних волокон з проксимальними дендритами клітин Пуркіньє мозочка [10] [8] [6]. CBLN1 зменшує утворення інгібуючих ГАМК синапсів на клітинах Пуркіньє мозочка [8]. В гіпоталамусі CBLN1 значною мірою експресується в вентромедіальному ядрі. Введення CER1 щурам збільшує вивільнення нейропептиду У та споживання їжі [13].

В периферійних тканинах прецеребеліни модулюють секреторну активність. Церебелін1 (CER1) та desCER1 опосередковано стимулюють базальну секрецію альдостерону клубочковою зоною та впливають на ріст надниркової залози. Також CER може збільшувати секрецію норадреналіну та кортизолу та полегшувати проліферацію адренокортикальних клітин через аденілатциклаза/РКА -залежний сигнальний шлях [11] [14]. В підшлунковій залозі CER знижує секрецію інсуліну і підвищує виділення глюкагону [11].

Роль у структуруванні синапсів

В синапсах між паралельними волокнами та клітинами Пуркіньє гексамер прецеребеліну бере участь у формуванні «молекулярних мостів», зв’язуючись з димером глутаматного рецептору GRID2 і мономером нейрексину b-NRX1. Довготривала депресія з подальшим ендоцитозом АМПА рецепторів в даних синапсах мозочка є необхідною умовою для моторного навчання і дозрівання синапсів [8].

У відповідь на збуджуючий стимул та підвищення концентрації кальцію з лізосом в аксонах мозочкових гранулярних клітин вивільняється CBLN1 спільно з катепсином В (CatB). Вивільнення катепсину необхідне для деградації позаклітинного матриксу і росту синаптичних закінчень. Екзоцитований CBLN1 зв’язується з нейрексином і латерально дифундує вздовж поверхні аксона з подальшим накопиченням в синаптичних закінченнях, де він зв’язується з GRID2 [6]. CBLN1 шляхом взаємодії з NRXN1 індукує накопичення синаптичних везикул у пресинаптичній терміналі, що призводить до формування пресинаптично активних зон [8] [10]. Також CBLN1 індукує кластеризацію GRID2 та пов'язаних з ним білків на постсинаптичничній терміналі, що є необхідним для передачі сигналів та утворення синапсів в мозочку [8] [15].

Експресія в тканинах

CBLN1 експресується переважно в гранулярних клітинах мозочка [16]. Найвищі рівні експресії гену CBLN1 спостерігаються на початку постнатального онтогенезу [14]. Найбільші концентрації CBLN1 (в спадаючому порядку) наявні в мозочку, яєчках, жировій тканині, гіпоталамусі, жовчному міхурі та інших тканинах.


В мозку CBLN1 експресується в мозочку, гіпоталамусі, таламусі, бічній габенулі, дорзальному кохлеарному ядрі, чорній субстанції, прилеглому ядрі, огорожі, мигдалині, енторинальній корі. Також CBLN1 транспортується в гіпокамп через дірчастий шлях. В позамозкових регіонах CBLN1 експресується на значно нижчих рівнях [16]. В периферійних тканинах експресія CBLN1 спостерігається в серці, нирках, шлунку, кишечнику, наднирниках, а також пухлинах, таких як феохромоцитома, аденома та нейробластома. На сьогодні достеменно невідоме функціональне значення експресії CBLN1 в багатьох тканинах [11]. В наднирникових залозах найвища експресія CBLN1 наявна в клубочковій зоні кіркової речовини [14]. В підшлунковій залозі CBLN1 знаходиться переважно на периферії острівців Лангерганса, де велика щільність клітин, які продукують глюкагон і соматостатин [11]. CBLN1 підвищено експресується в гранулярних клітинах преовуляторного фолікула і може впливати на овуляцію [16].

Взаємодія

CBLN1 формує транссинаптичну тріаду з нейрексиновими ( Nrxn) рецепторами та субодиницею 2 рецептора глутамату d-типу GRID2, що опосередковує синаптогенез. Під час коекспресії CBLN 1 здатен формувати гетерогексамер з CBLN2, CBLN3, CBLN4. Після секреції CBLN 1 не формує таких взаємодій [7] [10]. Коекспресія CBLN 1 разом з CBLN3 призводить до секреції CBLN3, в той час як частка CBLN 1 залишається в ендоплазматичному ретикулумі [11]. Також CBLN1 може взаємодіяти з собою димеризуючись [10].

Асоційовані патології

Миші у яких був відсутній Cbln1 або GRID2 в мозочку виявляли порушення рухової координації та моторного навчання, а також пам’яті пов’язаної зі страхом [15] [16].

При дослідженні геном асоційованих ознак пов’язаних з аутизмом у людей було виявлено, що однонуклеотидний поліморфізм гену CBLN1 rs16946931 може корелювати з вищим ризиком розвитку аутизму [9].

При епілептичних нападах в мозочку відбувається репресія мРНК CBLN1. Репресія CBLN1 послаблює глутаматергічну передачу в синапсах вентральної області покришки та погіршує соціальні навички в мишей. Є доклінічні докази, що у мишей з епілептичними нападами та підвищеною концентрацією UBE3A активація з використанням вірусних векторів CBLN1 у глутаматергічних нейронах вентральної області покришки зменшує дефіцит комунікабельності [17].

При синдромі полікістозу яєчника знижується експресія CBLN1 в гранулярних клітинах фолікула, що може впливати на розвиток ооцита і овуляцію [18].

Література

  • Urade Y., Oberdick J., Molinar-Rode R., Morgan J.I. (1991). Precerebellin is a cerebellum-specific protein with similarity to the globular domain of complement C1q B chain.. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88: 1069 — 1073. PubMed DOI:10.1073/pnas.88.3.1069
  • The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC).. Genome Res. 14: 2121 — 2127. 2004. PubMed DOI:10.1101/gr.2596504
  • Yiangou Y., Burnet P., Nikou G., Chrysanthou B.J., Bloom S.R. (1989). Purification and characterisation of cerebellins from human and porcine cerebellum.. J. Neurochem. 53: 886 — 889. PubMed DOI:10.1111/j.1471-4159.1989.tb11787.x
  • Kavety, B., Jenkins, N. A., Fletcher, C. F., Copeland, N. G., Morgan, J. I. (1994). Genomic structure and mapping of precerebellin and a precerebellin-related gene.. Brain Res Mol Brain Res. 27: 152–156. PubMed DOI:10.1016/0169-328x(94)90196-1
  • Zhen Pang, Dashi Bao, Taisuke Miyazaki, Leyi Li, Eriko Miura, Jennifer Parris, Yongqi Rong, Masahiko Watanabe, Michisuke Yuzaki & James I Morgan (2005). Cbln1 is essential for synaptic integrity and plasticity in the cerebellum. Nat Neurosci 8. PubMed DOI: 10.1038/nn1576
  • Keiko Matsuda & Michisuke Yuzaki (2012). Cbln1 and the Delta2 Glutamate Receptor—An Orphan Ligand and an Orphan Receptor Find Their Partners. Cerebellum 11: 78–84. PubMed DOI: 10.1007/s12311-010-0186-5.
  • Iijima, T., Miura, E., Matsuda, K., Kamekawa, Y., Watanabe, M., Yuzaki, M. (2007). Characterization of a transneuronal cytokine family Cbln: regulation of secretion by heteromeric assembly. Europ. J. Neurosci. 25: 1049–1057. PubMed DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05361.x
  • Wei, P., Pattarini, R., Rong, Y., Guo, H., Bansal, P. K., Kusnoor, S. V., Deutch, A. Y., Parris, J., Morgan, J.I. (2012). The Cbln family of proteins interact with multiple signaling pathways. J. Neurochem. 121: 717–729. PubMed DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07648.x
  • Rong Y et al (2012). Comparison of Cbln1 and Cbln2 functions using transgenic and knockout mice. J Neurochem 120: 528–540. PubMed DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07604.x
  • Matsuda K. & Yuzaki M. (2011). Cbln family proteins promote synapse formation by regulating distinct neurexin signaling pathways in various brain regions.. Eur J Neurosci. 33: 1447–1461. PubMed DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07638.x
  • Uemura T. et al.. (2010). Trans-synaptic interaction of GluRδ2 and Neurexin through Cbln1 mediates synapse formation in the cerebellum.. Cell: 1068–1079. PubMed DOI: 10.1016/j.cell.2010.04.035
  • Balaji Kavety, James I. Morgan (1998). Characterization of transcript processing of the gene encoding precerebellin-1 63. с. 98–104. PubMed DOI: 10.1016/s0169-328x(98)00264-2

Примітки

  1. Human PubMed Reference:.
  2. Mouse PubMed Reference:.
  3. HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:1543 (англ.).
  4. UniProt, P23435 (англ.).
  5. Slemmon, Randall; Blacher, Russell; Danho, Waleed; Hempstead, James; Morgan, James (November 1984). Analysis of the human neurexin genes: alternative splicing and the generation of protein diversity. Neurobiology 81 (21): 6866–6870. PMID 16593526. doi:10.1073/pnas.81.21.6866.
  6. Ibata, Keiji; Kono, Maya; Narumi, Sakae; Motohashi, Junko; Kakegawa, Wataru; Kohda, Kazuhisa; Michisuke, Yuzaki (June 2019). Activity-Dependent Secretion of Synaptic Organizer Cbln1 from Lysosomes in Granule Cell Axons. Neuron 120 (6): 1184–1198. PMID 31072786. doi:10.1016/j.neuron.2019.03.044.
  7. Pang, Zhen; Zuo, Jian; Morgan, James (September 2000). Cbln3, a novel member of the precerebellin family that binds specifically to Cbln1. The Journal of Neuroscience 20 (17): 6333–6339. PMID 10964938. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-17-06333.2000.
  8. Elegheert, Jonathan; Kakegawa, Wataru; Clay, Jordan; Shanks, Natalie; Behiels, Ester; Matsuda, Keiko; Kohda, Kazuhisa (September 2000). Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. Science 353 (6296): 295–299. PMID 27418511. doi:10.1126/science.aae0104.
  9. Jones, Rachel; Cadby, Gemma; Melton, Phillip; Abraham, Lawrence; Whitehouse, Andrew; Moses, Eric (October 2013). Genome-Wide Association Study of Autistic-Like Traits in a General Population Study of Young Adults. Frontiers in Human Neuroscience 7 (658): 1–10. PMID 24133439. doi:10.3389/fnhum.2013.00658.
  10. Zhong, Chen; Shen, Jinlong; Zhang, Huibing; Li, Guangyi; Shen, Senlin; Wang, Fang (September 2017). Cbln1 and Cbln4 Are Structurally Similar but Differ in GluD2 Binding Interactions. Cell Reports 20 (10): 2328–2340. PMID 28877468. doi:10.1016/j.celrep.2017.08.031.
  11. Strowski, Mathias; Kaczmarek, Przemyslaw; Mergler, Stefan; Wiedenmann, Bertram; Domin, Danuta; Szwajkowski, Przemyslaw (October 2009). Insulinostatic activity of cerebellin — evidence from in vivo and in vitro studies in rats. Regulatory Peptides 157 (1-3): 19–24. PMID 19481574. doi:10.1016/j.regpep.2009.05.010.
  12. Bao, Dashi; Pang, Zhen; Morgan, James (November 2005). The structure and proteolytic processing of Cbln1 complexes. Journal of Neurochemistry 95 (3): 618–629. PMID 16135095. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03385.x.
  13. Gardiner, J V; Beale, K E; Roy, D; Boughton, C K; Bataveljic, A; Campbell, D C (October 2010). Cerebellin1 is a novel orexigenic peptide. Diabetes, Obesity and Metabolism 12 (10): 883–890. PMID 20920041. doi:10.1111/j.1463-1326.2010.01247.x.
  14. Rucinski, Marcin; Ziolkowska, Agnieszka; Szyszka, Marta; Malendowicz, Ludwik (March 2009). Precerebellin-related genes and precerebellin 1 peptide in the adrenal gland of the rat: expression pattern, localization, developmental regulation and effects on corticosteroidogenesis. International Journal of Molecular Medicine 23 (3): 363–370. PMID 19212655. doi:10.3892/ijmm_00000140.
  15. Matsuda, K; Miura, E; Miyazaki, T; Kakegawa, W; Emi, K; Narumi, S (April 2010). Cbln1 is a ligand for an orphan glutamate receptor delta-2, a bidirectional synapse organizer. Science 328 (5976): 363–371. PMID 20395510. doi:10.1126/science.1185152.
  16. Otsuka, Shintaro; Konno, Kohtarou; Abe, Manabu; Motohashi, Junko; Kohda, Kazuhisa; Sakimura, Kenji (November 2016). Roles of Cbln1 in Non-Motor Functions of Mice. Journal of Neuroscience 36 (46): 11801–11816. doi:10.1523/JNEUROSCI.0322-16.2016.
  17. Krishnan, Vaishnav; Stoppel, David C; Nong, Yi; Johnson, Mark A; Nadler, Monica J S; Ozkaynak, Ekim (March 2017). Autism gene Ube3a and seizures impair sociability by repressing VTA Cbln1. Nature 543 (7646): 507–512. PMID 28297715. doi:10.1038/nature21678.
  18. Yang, Dongyong; Li, Na; Ma, Aiping; Dai, Fangfang; Zheng, Yajing; Hu, Xuejia (October 2020). Identification of Potential Biomarkers of Polycystic Ovary Syndrome via Integrated Bioinformatics Analysis. Reproductive Sciences. PMID 33067753. doi:10.1007/s43032-020-00352-x.

Див. також

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.