Німесулід

Історія відкриття німесуліду розпочинається у 1969 році із досліджень хіміка-органіка Джорджа Мура, фармаколога Карла Швінгле та фармакохіміка Боба Шерера, які працювали в лабораторії концерну 3M над розробкою нових пестицидів та протизапальних препаратів.[10] Уперше німесулід отримано під час досліджень флуороалкансульфонанілідів — триміфлумідату та дифлумідону. Спочатку був синтезований попередник німесуліду — 2-фенокси-4-нітротрифлуорометаносульфоанілід, що в експерименті на тваринах виявляв протизапальну дію. У 1971 році синтезовано безфторову сполуку, яка спочатку дістала назву R-805, а пізніше названа німесулідом. Подальші дослідження німесуліду проводились у лабораторії «Райкер Лабораторіз Інкорпорейтед» у Каліфорнії.[11] У результаті цих досліджень 8 жовтня 1974 року німесулід запатентований у США. Співавторами винаходу визнані Джордж Мур та Джозеф Харінгтон, права на винахід закріплені за «Райкер Лабораторіз Інкорпорейтед».[12] Подальші клінічні дослідження підтвердили високу ефективність німесуліду при больовому синдромі, у тому числі при ревматоїдному артриті, але також відмічені випадки гепатопатії, частіше при застосуванні високих доз препарату (до 800 мг/добу).[13] У 1980 році патент на німесулід придбала швейцарська фірма «Helsinn Healthcare».[14] У 1985 році після тривалих клінічних досліджень та подальшого вивчення фармакологічних властивостей препарату німесулід був уперше зареєстрований в Італії[15][14] та розпочатий випуск препарату компанією «Boehringer Manheim» початково під назвами «Аулін» та «Месулід».[4] За кілька років німесулід допущено для використання у більш ніж 50 країнах Європи, Азії, Північної та Південної Америки (за виключенням США, Німеччини, Великої Британії)[16], Канаді та країнах Скандинавії[14], а також Австралії, де не було зроблено спроб реєстрації препарату.[15] Патентні права на препарати німесуліду для ветеринарного застосування були передані французькій фірмі «Virbac S.A.».[17]

Після широкого впровадження німесуліду в клінічну практику в кінці 90-х років ХХ століття значно зросла кількість повідомлень про небажані побічні ефекти німесуліду (найчастіше — гепатопатії, у тому числі такі, що потребували пересадки печінки)[18], що призвело до відміни реєстрації препарату в деяких країнах.[14] Частіше побічні ефекти виникали при застосуванні у дітей до 12 років[19], а також у новонароджених, матері яких приймали німесулід.[14] У зв'язку із вищенаведеними фактами Європейське агентство з лікарських засобів двічі — у 2007 та 2010 роках проводило оцінку безпечності застосування німесуліду, та у 2012 році винесла рішення, що застосування німесуліду у дорослих (лише у випадках, до яких затверджено показання до його застосування) є потенційно кориснішим, ніж ризик побічних ефектів при його застосуванні.[18]

Німесулід — синтетичний препарат, що є по хімічній структурі сульфоналідом (сульфоновим похідним аніліну) та належить до групи нестероїдних протизапальних препаратів. Механізм дії препарату, як і інших представників групи нестероїдних протизапальних препаратів, полягає у інгібуванні ферменту циклооксигенази, яка забезпечує перетворення арахідонової кислоти у простагландини, частина з яких має цитопротекторні властивості, а частина має здатність стимулювати розвиток запального процесу.[3][6] Особливістю механізму дії німесуліду є селективність дії препарату на циклооксигеназу 2 типу (ЦОГ-2), яка гальмує вироблення прозапальних простагландинів та лише незначно впливає на синтез тих простагландинів, що підвищують захисні властивості слизовової оболонки шлунку, посилюють кровотік у нирках та зменшують агрегацію тромбоцитів.[2][3] Німесулід є першим селективним інгібітором ЦОГ-2, що застосовується в клінічній практиці. Німесулід має у 1,3—2,5 разів вищу спорідненість до ЦОГ-2, ніж до ЦОГ-1. Такі властивості німесуліду пов'язані із здатністю препарату розміщуватися у ферментному каналі ЦОГ-2 за рахунок формування електростатичних зв'язків.[3] Особливістю фармакологічних властивостей німесуліду є також цей факт, що він є також першим нестероїдним протизапальним препаратом із лужним pH (що для німесуліду складає 6,2—6,5), що погіршує проникнення препарату в слизову оболонку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Ця властивість забезпечує менший ризик гастропатій при застосуванні німесуліду в порівнянні з неселективними інгібіторами ЦОГ-2.[2][3][4] Окрім цього, німесулід має здатність інгібувати синтез прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-6 та фактора некрозу пухлини).[3] Німесулід також, на відміну від частини неселективних інгібіторів ЦОГ-2 (індометацину[2]), знижує активність металопротеїназ (переважно еластази та колагенази)[20] та пригнічує апоптоз хондроцитів, що призводить до зниження деградації хрящової тканини та гальмування прогресування остеоартрозу.[3][6] Німесулід також гальмує вивільнення вільних радикалів, але не впливає на процес фагоцитозу та на показники гемостазу.[5] Німесулід також пригнічує вивільнення гістаміну із базофілів та опасистих клітин[6][21], і має здатність пригнічувати активність ферменту фосфодіестерази, в результаті чого знижується активність макрофагів та нейтрофілів, що призводить до зниження інтенсивності запального процесу.[6][21] Німесулід також має здатність активувати рецептори клітин, які є точкою прикладення дії глюкокортикоїдних гормонів, що призводить до посилення дії на клітини ендогенних глюкокортикоїдів.[22] Згідно експериментальних даних, німесулід має здатність пригнічувати ріст клітин гепатоцелюлярної карциноми, злоякісної пухлини простати, а також посилювати ефект радіотерапії при лікуванні раку легень.[23]

При застосуванні німесуліду спостерігається менший ризик розвитку гастропатій та шлунково-кишкових кровотеч, ніж при застосуванні більшості нестероїдних протизапальних препаратів.[20][21] Згідно результатів метааналізу 26 досліджень імовірності розвитку побічних реакцій з боку травної системи при застосуванні різних нестероїдних протизапальних препаратів, німесулід мав відносно низький ризик розвитку побічних реакцій з боку травної системи (2,98), який був значно нижчим (1,49) лише у целекоксибу, незначно нижчим (2,29) у ібупрофену, та нижчим, ніж у напроксену (3,85), диклофенаку (3,62), кетопрофену (4,62) та інших протизапальних препаратів.[3] Згідно європейських клінічних досліджень, відносний ризик кровотечі з органів шлунково-кишкового тракту для німесуліду складає 3,2, що нижче за аналогічні показники для диклофенаку (3,7), мелоксикаму (5,7) та рофекоксибу (7,2).[21]

З початком широкого застосування німесуліду в клінічній практиці почала зростати кількість повідомлень про випадки гепатотоксичності німесуліду, у тому числі важкі та вкрай важкі.[14] Так, у 1985—2000 роках було зареєстровано 192 випадки таких випадків, з яких 81 визнані важкими побічними реакціями, що складало 0,1 на 100 тисяч курсів лікування.[20][24] У Ірландії у 1999—2006 роках спостерігались 6 випадків важкої печінкової недостатності після застосування німесуліду, лікування яких потребувало трансплантації печінки.[25] Але згідно подальших досліджень, гепатотоксичність німесуліду не перевищує аналогічні показники інших нестероїдних протизапальних препаратів, або нижча за показники інших препаратів даної групи.[3][21] Так, згідно аналізу даних центрів трансплантації печінки семи європейських країн, показник гепатотоксичності німесуліду складає 5,9; який є вищим у порівнянні з аналогічним показником диклофенаку (3,3), та нижчим за аналогічний показник ібупрофену (8,2) та парацетамолу (9,8).[3] При тривалих дослідженнях гепатотоксичності нестероїдних протизапальних препаратів гепатотоксичність німесуліду оцінена у 35,3 на 100 тисяч людино-років, що нижче за аналогічний показник для диклофенаку (39,2), кеторолаку (66,8) та ібупрофену (44,6); при середньому показнику для цієї групи препаратів у 29,8 на 100 тисяч людино-років.[20] Окрім цього, при застосуванні німесуліду спостерігається вищий рівень безпечності для серцево-судинної системи, що, зокрема, характеризується значно нижчою частотою розвитку інфаркту міокарду на фоні застосування німесуліду, ніж при застосуванні більшості інших нестероїдних протизапальних препаратів.[20][21]

Фармакодинаміка

Метаболізм німесуліду[26]

Німесулід повністю та швидко всмоктується при пероральному застосуванні[8][27], початок дії препарату спостерігається за 15 хвилин після перорального застосування[3][20], достатня для обезболюючого ефекту дія препарату спостерігається протягом 30 хвилин після застосування німесуліду.[4][21] При ректальному застосуванні біодоступність німесуліду складає 54—64 %.[28][29] Протягом 30 хвилин після перорального застосування концентрація німесуліду в синовіальній рідині суглобів складає 25—80 % від максимальної концентрації препарату в крові, що забезпечує швидкий ефект дії німесуліду безпосередньо у точці застосування препарату.[20] Максимальна концентрація німесуліду в крові досягається протягом 1,2—2,8 годин після перорального прийому препарату.[3][20] Німесулід практично повністю (до 99 %) зв'язується з білками плазми крові (переважно з альбумінами).[4][5][29] Німесулід добре розподіляється в усіх тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр[21], плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко.[3][5] Метаболізується німесулід у печінці за участю ізоферменту цитохрому Р-450 практично у повному об'ємі (лише 1—3 % препарату виводяться з організму в незміненому вигляді).[27] Під час метаболізму німесуліду в організмі утворюється 16 метаболітів[30], основним з яких є 4—гідроксинімесулід (близько 25 % від усіх метаболітів препарату[5]), що також має фармакологічну активність.[3][4] Виводиться німесулід із організму майже повністю у вигляді метаболітів, лише незначна частина (не більше 3 %) виводиться у незміненому вигляді.[3] 65 % німесуліду виводиться нирками, 35 % виводиться із калом.[5] Період напіввиведення препарату складає від 3,2 до 6 годин.[3][27] При значних порушеннях функції печінки швидкість виведення німесуліду з організму сповільнюється у 5—6 разів.[29]

Німесулід згідно інструктивних документів, затверджених в Україні, застосовується для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту, бурситу, тендиніту, при больовому синдромі (у тому числі при гінекологічних захворюваннях), та симптоматичне лікування лихоманки при різних інфекційно-запальних захворюваннях.[5] Застосовується німесулід також для лікування первинної дисменореї.[14] Із показань для застосування німесуліду вилучено симптоматичне лікування гіпертермії у дітей до 12 років у зв'язку із вищим ризиком гепатотоксичності у дітей.[14][19] Проводяться експериментальні дослідження ефективності застосування німесуліду у лікуванні лімфом, спричинених прогресуванням СНІДу.[31]

За перші 20 років при застосуванні німесуліду найчастіше спостерігалися побічні явища з боку травної системи, гепатобіліарної системи та алергічні реакції. Серед побічних явищ з боку гепатобіліаної системи найчастіше спостерігали гепатит (6,4 % випадків побічних реакцій), порушення функції печінки (5,6 %), жовтяниця (1,8 %), підвищення рівня білірубіну (0,7 %). Серед побічних явищ з боку травної системи найчастіше спостерігали виразки шлунку та дванадцятипалої кишки (2,9 %), біль у животі (2,8 %), діарея (1,9 %), нудота (1,7 %), блювання (1,4 %), виразки травної системи з кровотечею (0,7 %). Серед алергічних реакцій найчастіше спостерігався набряк Квінке (7,4 %), анафілактичний шок спостерігався лише у 0,2 % випадків; у 17,8 % випадків спостерігалися інші зміни з боку шкірних покривів. При аналізі побічних реакцій при застосуванні німесуліду в дітей в Україні найчастіше відмічено появу алергічних реакцій (у 88 % випадків появи побічних реакцій), серед яких найчастіше спостерігалися свербіж шкіри, кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона. У дітей відносно часто спостерігались побічні явища з боку травної системи (9,5 %) та нервової системи (2,5 %).[14]

Серед інших побічних ефектів при застосуванні німесуліду можуть спостерігатися[27][32]:

• З боку шкірних покривів та алергічні реакції — нечасто (0,1—1 %) висипання на шкірі, свербіж шкіри, гіпергідроз; рідко (0,01—0,1 %) еритема шкіри, дерматит; дуже рідко (менше 0,01 %) синдром Лаєлла, набряк обличчя, бронхоспазм.
• З боку травної системи — нечасто (0,1—1 %) запор, метеоризм; дуже рідко (менше 0,01 %) стоматит, фульмінантний гепатит, холестаз.
• З боку нервової системи — нечасто (0,1—1 %) головокружіння; рідко (0,01—0,1 %) неспокій, нічні кошмари, погіршення зору; дуже рідко (менше 0,01 %) головний біль, сонливість, синдром Рея.
• З боку дихальної системи — рідко (0,01—0,1 %) задишка; дуже рідко (менше 0,01 %) дебют бронхіальної астми.
• З боку серцево-судинної системи — рідко (0,01—0,1 %) тахікардія, артеріальна гіпертензія.
• З боку сечостатевої системи: рідко (0,01—0,1 %) дизурія, гематурія, затримка сечі; дуже рідко (менше 0,01 %) ниркова недостатність, олігурія, інтерстиційний нефрит.
• Зміни в лабораторних аналізах — рідко (0,01—0,1 %) анемія, еозинофілія, гіперкаліємія; дуже рідко (менше 0,01 %) тромбоцитопенія, панцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура.

При місцевому застосуванні німесуліду зрідка можуть спостерігатися висипання на шкірі; свербіння, лущення, подразнення та еритема шкіри; минуча зміна кольору шкіри у місці застосування препарату.[5]

Німесулід протипоказаний при:

• відомій підвищеній чутливості до препарату або до будь-якого його компонента;
• гіперергічних реакціях, які мали місце у минулому (бронхоспазм, риніт, кропив’янка) у зв'язку із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти чи інших нестероїдних протизапальних препаратів;
• гепатотоксичних реакціях на німесулід, які мали місце у минулому;
• пептичній виразці шлунка та дванадцятипалої кишки у фазі загострення, рецидивуючих виразок чи кровотеч у травному тракті, цереброваскулярних кровотечях або інших ураженнях, які супроводжуються кровотечами;
• тяжких порушеннях згортання крові;
• тяжкій серцевій недостатності;
• тяжкій нирковій або печінковій недостатності;
• підвищеній температурі тіла та грипоподібних симптомах;
• підозрі на гостру хірургічну патологію[5][32].

При реєстрації німесуліду в Україні застосування препарату було дозволено дітям від 12 років.[14] У зв'язку із великою кількістю побічних ефектів у дітей, у більшості країн світу, в тому числі в Україні та країнах Європейського Союзу німесулід затверджений для застосування у дітей старших 12 років.[14][19][27]

Німесулід випускається у вигляді таблеток по 0,05[33]; 0,1 та 0,2 г; гранул у пакетиках по 2 г (із вмістом німесуліду 0,1 г); 1 % суспензії для прийому всередину по 60 мл; 1 % гелю для зовнішнього застосування по 20 г[8] та 30 г[34]; ампул по 2 мл 3,75 % розчину[7] та ректальних суппозиторіїв по 0,2 г.[9] Німесулід разом із диметилсульфоксидом та ментолом входить до складу комбінованого препарату для місцевого застосування «Ремісид».[35] Німесулід разом із тизанідином входить до складу комбінованих препаратів «Німід форте»[36] та «Нізалід».[37] Разом із дицикловерином німесулід входить до складу комбінованого препарату «Сіган».[38] Німесулід випускався також у комбінації з парацетамолом, але у зв'язку із високим ризиком гепатотоксичності при застосуванні такої комбінації діючих речовин із 2009 року застосування таких комбінованих препаратів заборонено наказом МОЗ України.[39][40]

Німесулід застосовується у ветеринарії переважно як протизапальний та обезболюючий препарат у собак, котів, кіз, овець, великої рогатої худоби, буйволів[41] та коней.[42] Німесулід може застосовуватися також у лікуванні кокцидіозу в домашніх птахів.[43]

Хоча німесулід уперше синтезований у США, він ніколи не був зареєстрований у Сполучених Штатах Америки для медичного застосування.[14]

• Німесулід на сайті mozdocs.kiev.ua
• Німесулід на сайті rlsnet.ru (рос.)
• Німесулід на сайті pharmencyclopedia.com.ua
• Німесулід на сайті liki24.com
• Німесулід на сайті compendium.com.ua

• Rainsford K.D. Nimesulide – Actions and Uses. — Базель, Бостон, Берлін : Birkhäuser Verlag, 2005. — ISBN 978-3-7643-7068-8. (англ.)