Цитомегаловірусна інфекція

Резервуаром ЦМВ (герпесвірусу 5-го типу) у природі є людина, хворий або носій. Вірус знаходять у крові, сечі, фекаліях, інших секретах, біоптатах практично усіх тканин організму.

Для зараження в натуральних умовах потрібний досить тісний контакт із джерелом інфекції. ЦМВ може бути переданий повітряно-крапельно (зі слиною, контактно-побутовим шляхом), гемоконтактним механізмом, статевим шляхом, при оро-генітальних контактах, вертикально (трансплацентарно, від хворої матері до дитини під час пологів і грудного вигодовування). Так, приблизно у 10 % серопозитивних вагітних ЦМВ виявляють у статевих шляхах, під час пологів заражається половина новонароджених. У 30-70 % серопозитивних матерів ЦМВ виділяється з грудним молоком, таким чином інфікуються до 50 % немовлят.

До категорій ризику зараження ЦМВ належать:

• малюки,
• люди, що працюють в дитячих установах,
• особи, що мають велику кількість статевих партнерів,
• реципієнти різних тканин, крові,
• хворі з імунодефіцитами.

У місці проникнення вірусів місцева реакція відсутня. Первинне інфікування у доношених дітей без вроджених імунодефіцитів і у дорослих (окрім вагітних та імуноскомпрометованих пацієнтів) майже завжди відбувається субклінічно. Часто в подальшому формується безсимптомна персистенція. У частини заражених ЦМВ, потрапляючи в кров, інфікує лімфоцити і моноцити. За руйнівним впливом на імунні клітини ЦМВ поступається тільки ВІЛ. Як і для ВІЛ-інфекції та туберкульозу, для ЦМВ-інфекції насамперед характерне різке пригнічення функції Т-хелперів при збереженні або підвищенні активності Т-супресорів. При цьому виявляють різке зниження або навіть інверсію співвідношення СD4/CD8. На відміну від ВЕБ, ЦМВ ніколи не розмножується у В-лімфоцитах. Основу противірусного захисту становлять Т-кілери і природні кілери. ЦМВ властива також тропність до епітелію, особливо залозистих органів. Уражені клітини різко змінюються, формуються типові цитомегалійні клітини з великими внутрішньоядерними включеннями. В різні органи-мішені ЦМВ потрапляють з крові та безпосередньо з макрофагів, занесених у ці органи. Нейтралізуючі противірусні антитіла неспроможні захистити організм. Їх визначення використовують для підтвердження факту інфікування вірусом і загрози подальшого розвитку хвороби. Вірусоспецифічні IgM з'являються майже відразу після інфікування, і виявляють їх ще протягом 3-4 місяців після цього. IgG зберігаються впродовж усього подальшого життя. При реактивації ЦМВ-інфекції знову починають виявляти IgM, а співвідношення CD4/CD8 знижується. Одним із найбільш показових маркерів реплікативної активності вірусу є виявлення його ДНК, наприклад у крові чи лікворі пацієнта, секретах, секційному матеріалі тощо. При безсимптомному носійстві реплікація вірусу найчастіше відбувається у клітинах екзокринних залоз, лімфоцитах і мононуклеарах. У цих клітинах вірус може зберігатися довічно, про що свідчить постійне виділення його із сечею. Внутрішньоклітинне паразитування збудника захищає його від впливу антитіл, а ті віруси, що персистують усередині лімфоцитів, стають практично невразливими для імунної системи.

При локалізованих формах захворювання гігантські клітини знаходять, як правило, в слинних залозах (переважно в привушних залозах, рідше в підщелепних і під'язикових). Формування цитомегалії відмічають в епітелії слинних вивідних проток. В стромі, що їх оточує, відзначають клітинні лімфогістіоплазматичні інфільтрати.

При генералізованому перебігу ЦМВ-інфекції метаморфозу піддаються клітини епітелію практично всіх органів і систем. В результаті розвивається вогнищева або інтерстиціальна пневмонія, підгострий холестатичний гепатит, вогнищевий нефрит, катаральний або виразковий ентероколіт. Можливе формування вад розвитку кишечника та інших внутрішніх органів. При ураженні головного мозку розвиваються вогнищеві некрози і кальцифікати. Періодично відбувається реактивація інфекційного процесу. Як правило, це зумовлено зниженням кіллерної функції лімфоцитів і/або продукції інтерферону. При різкому пригніченні активності природних кілерів можливе швидке поширення вірусів через кров та лімфою у різні органи і тканини, генералізація інфекції та навіть розвиток септичних станів. Крім того, взаємне поєднання інфекцій, пов'язаних з ураженням вірусом CD4-клітин (ЦМВ-інфекція, ВІЛ-інфекція, туберкульоз), призводить до ускладнення перебігу кожної з них і поглиблення імуносупресії.

ЦМВ-інфекцію розглядають як класичну опортуністичну інфекцію, тобто таку, що активується лише на фоні імунодефіциту. Ця патологія є ВІЛ-маркерною (в усіх хворих на ВІЛ-інфекцію виявляють наростання титру антитіл до ЦМВ). Реактивація ЦМВ-інфекції також може бути свідченням й інших, досить глибоких імунодефіцитів — як первинних, так і вторинних (променева хвороба, злоякісні пухлини, особливо на тлі хіміо- чи променевої терапії, медикаментозна імуносупресія тощо).

Єдиної загальноприйнятої класифікації ЦМВ-інфекції на сьогодні немає. Нерідко клінічно виділяють ЦМВ-латенцію (без клінічних ознак ураження будь-якого органу, однак за наявності специфічних антитіл без відчутного наростання їхнього титру) та ЦМВ-інфекцію/хворобу (зі специфічними органними ураженнями). У свою чергу ЦМВ-латенція може бути вродженою або набутою, а ЦМВ-хвороба локалізованою або генералізованою. ЦМВ-хвороба може перебігати як гостра інфекція (при первинному інфікуванні) або як хронічна (з рецидивами). У МКХ-10 у розділі І «Деякі інфекційні та паразитарні хвороби», блоці В «Інші вірусні хвороби» включено «Цитомегаловірусну хворобу» (В25), в якій виділяють:

• «Цитомегаловірусну пневмонію» (В25.0);
• «Цитомегаловірусний гепатит» (В25.1);
• «Цитомегаловірусний панкреатит» (В25.2);
• «Інші цитомегаловірусні хвороби» (В25.8);
• «Неуточнені цитомегаловірусні хвороби» (В25.9);

В цьому ж розділі у блоці «Інші вірусні хвороби», у категорію «Інфекційний мононуклеоз» (В27) включено «Цитомегаловірусний мононуклеоз» (В27.1). У розділі XVI «Окремі стани, що виникають в перинатальному періоді», блоці «Інфекції перинатального періоду», у категорії «Вроджені вірусні хвороби» (Р35) виділено «Вроджену цитомегаловірусну інфекцію» (Р35.1).

Посмертний макропрепарат легень при цитомегаловірусній пневмонії.

Характер і виразність клінічних проявів ЦМВ-інфекції залежать від стану імунітету. В імунокомпетентних дорослих осіб інфекція, як правило, має безсимптомний перебіг. В окремих випадках клінічна картина перебігає як інфекційний мононуклеоз (у цьому контексті — цитомегаловірусний мононуклеоз) з тими ж симптомами, як й при ВЕБ-інфекційному мононуклеозі. На цьому фоні може виникнути гранулематозний ЦМВ-гепатит з гарячкою, нудотою, блюванням, жовтяницею, ЦМВ-панкреатит, ЦМВ-інтерстиціальна пневмонія, міокардит, які перебігають нетяжко. Доведена можливість ураження ЦНС у вигляді менінгоенцефаліту. Після активного процесу відбувається латентна фаза (без ознак ураження внутрішніх органів, однак з високими титрами специфічних антитіл).

Ознаки цитомегаловірусного коліту (мікропрепарат, фарбування гематоксиліном-еозином).

В імуноскомпрометованих осіб ЦМВ-інфекція завжди має генералізований характер і може уражати різні органи і системи з розвитком тяжкої пневмонії, міокардиту, енцефаліту, асептичного менінгіту, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії, гастриту, гепатиту, ретиніту (запалення сітківки ока) тощо. Нерідко розвивається дисемінована форма ЦМВ. Найбільш частим проявом ЦМВ-інфекції при ВІЛ-інфекції є ретиніт, рідше — езофагіт, коліт, полірадикулопатія (порушення функції спинномозкових нервів), енцефаліт.

У вагітних ЦМВ-інфекція має різні клінічні форми. Як правило, жінки скаржаться на головний біль, втомлюваність, виділення зі статевих органів білувато-сірого відтінку, збільшення і болючість підщелепних слинних залоз. Деякі характерні для ЦМВ-інфекції симптоми виявляють в комплексі: резистентність до терапії, яку проводять, гіпертонус тіла матки, вагініт (кольпіт), гіпертрофія, кісти і передчасне старіння плаценти, багатоводдя. При цьому часто спостерігають інтимне прикріплення хоріональної тканини плаценти, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, значну крововтрату під час пологів (1 % і більше від маси тіла жінки), прихований післяпологовий ендометрит (запалення поверхневого шару ендометрію), в подальшому — порушення менструального циклу. При гострій інфекції можуть уражатися печінка, легені, головний мозок. Здебільшого ЦМВ-інфекція у вагітних перебігає як латентна інфекція з періодичними загостреннями. У жінок із хронічною ЦМВ-інфекцією часто спостерігають ектопію шийки матки, ендометрит, дисфункцію яєчників, екстрагенітальні захворювання (гепатит, хронічний холецистит, панкреатит, сечокам'яну хворобу, хронічний гайморит, пневмонію, хронічні захворювання підщелепних і привушних слинних залоз).

Ураження плаценти, яке спричинив цитомегаловірус. Характерні клітини вправо від центру слайда (мікропрепарат, фарбування гематоксиліном-еозином).

Вроджена цитомегаловірусна хвороба може перебігати як генералізовано, так й локально. Її включають до поняття «Torch-інфекції» або «Torch-комплексу». Виділяють гостру, підгостру і хронічну стадії. На ранніх етапах онтогенезу плід найбільш чутливий до дії ЦМВ, оскільки вірус виявляє тропність до клітин із високим рівнем обмінних процесів. Плід може загинути, або ж формуються вади розвитку внутрішніх органів і головного мозку. При цьому гостра і підгостра стадії інфекції перебігають внутрішньоутробно, діти народжуються з проявами хронічної ЦМВ-інфекції. У них переважають такі вади: голопрозенцефалія, мікроцефалія (зменшення мозку), спинномозкова грижа, гідроцефалія, колобома, катаракта, недорозвинення очного яблука, синдактилія, кістофіброз підшлункової залози, хейлосхіз (вроджена вада — заяча губа), палатосхіз (вроджена вада — ущелина піднебіння) тощо. При інфікуванні в пізній фетальний період або під час пологів діти народжуються з ознаками гострої стадії ЦМВ-інфекції, для якої найбільш характерна генералізований перебіг інфекції. Він часто нагадує такий при гемолітичній хворобі новонароджених, зокрема її пренатальної форми. Основний симптом — жовтяниця. Рано з'являється гепатоспленомегалія (співдружне збільшення печінки і селезінки). Виражені загальні ознаки інтоксикації. ЦМВ-гепатит характеризується ураженням жовчних капілярів, клінічно це проявляється холестазом (застоєм жовчі), надалі — розвитком печінкової недостатності і портальної гіпертензії. Зміни в печінці часто супроводжуються симптомами менінгоенцефаліту. Властиві й такі локальні прояви ЦМВ-інфекції, як респіраторний дистрес-синдром, поліхромна анемія (з ретикулоцитозом, нормобластозом, тромбоцитопенією). Розвивається геморагічний синдром у вигляді петехій, екхімозів, носових, пупкових кровотеч, «мелени» (чорного кольору випорожнення, що містять багато крові). Жовтяниця на тлі гепатоспленомегалії, анемії, геморагічного синдрому і менінгоенцефаліту — найтиповіший прояв генералізованої внутрішньоутробної ЦМВ-інфекції.

Фотографія змін сітківки ока при ураженні, яке спричинив цитомегаловірус.

Для локальних уражень характерні порушення зору аж до повної сліпоти, ураження травної системи, печінки, ендокринних залоз (надниркових, гіпофізу), а також дихальної системи (інтерстиціальна затяжна пневмонія, обструктивний бронхіт). При залученні в процес дрібних бронхів і бронхіол розвивається перибронхіт, при переході в хронічну стадію — фіброз і пневмосклероз.

Прогноз у дітей із вродженою ЦМВ-інфекцією несприятливий, смертність становить 60-80 %. Більше ніж у 90 % дітей, які вижили, спостерігають затримку інтелектуального і мовного розвитку, порушення психомоторних реакцій, глухоту, хоріоретиніти з атрофією зорового нерва, порушення розвитку зубів, цукровий діабет.

Частіше перебігає у вигляді локалізованої форми і проявляється сіалоаденітом (запаленням слинних залоз), зокрема повторними паротитами. ЦМВ-інфекція може набувати вигляду мононуклеозного синдрому. Розвивається гепатомегалія, незначна лімфоаденопатія, слабкість, підвищена втомлюваність, головний біль. Гарячку спостерігають у 30 % дітей і вона триває в середньому 2 тижні. Можуть виявляти фарингіт, тонзиліт, рідко — спленомегалію. Нерідко виникає висип, який має макулопапульозний характер. В імунокомпетентних дітей наслідки хвороби більш сприятливі, проте деякі симптоми можуть зберігатися протягом 4 тижнів і довше. Як ускладнення можуть розвитися синдром Гієна — Барре, периферичні нейропатії, енцефаліт, міокардит, пневмонія, ретиніт, шлунково-кишкові виразки.

Через 3-6 тижнів після гемотрансфузії від зараженого на ЦМВ може розвитися ЦМВ-інфекційний мононуклеоз. При легкому перебігу його симптоми зникають протягом 3 тижнів, при тяжкому — спостерігають спленомегалію, лімфоаденопатію, висип. Ці симптоми зберігаються від декількох тижнів до кількох місяців після інфікування.

Особливим перебігом ЦМВ-інфекція характеризується у реципієнтів трансплантованих органів. У таких випадках можливе як первинне інфікування реципієнта вірусом із донорським органом чи кров'ю, так і реактивація персистентної інфекції внаслідок імуносупресії, яка виникає через необхідність призначення препаратів, що запобігають відторгненню трансплантата. Застосування циклоспорину і глюкокортикостероїдів різко пригнічує клітинну відповідь — це знижує якість імунного нагляду за ЦМВ і сприяє активації вже існуючої інфекції. Проте найнебезпечнішим є первинне інфікування, оскільки саме воно є поширеною причиною відторгнення трансплантата або вірус-індукованого гломерулонефриту після трансплантації нирки.

Інфаркти селезінки (означені стрілками) у жінки з гострою цитомегаловірусною інфекцією (КТ органів черевної порожнини).

Ґрунтується на сукупності анамнестичних та клінічних даних (при загостренні у імунокомпетентних осіб може мати локалізований характер або нагадувати інфекційний мононуклеоз з можливими іншими проявами: гепатит, гарячка, жовтяниця, панкреатит, міокардит, інтерстиціальна пневмонія, які перебігають нетяжко). В імуноскомпрометованих осіб завжди має генералізований характер з розвитком тяжкої пневмонії, міокардиту, енцефаліту, асептичного менінгіту, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії, гастриту, гепатиту, ретиніту тощо. У жінок допоміжну роль в діагностиці відіграють наявність обтяженого акушерського анамнезу, загроза переривання попередньої вагітності чи передчасних пологів, народження дітей з вадами розвитку. Враховуючи поліморфність клінічної картини вирішальне значення набувають результати лабораторних обстежень. В загальному аналізі крові хворих з ЦМВ-інфекцією можуть бути атипові мононуклеари на тлі вираженого лімфоцитозу (аж до 90 %). При тяжкому перебігу особливо у дітей характерна анемія та тромбоцитопенія. У загальному аналізі сечі можлива поява специфічних збільшених епітеліальних клітин. При дослідженні ліквору у хворих з ураженнями ЦНС можна виявити незначний нейтрофільний плеоцитоз, дещо підвищений вміст білка. При ураженні печінки підвищується рівень загального білірубіну. активність амінотрансфераз — АЛТ і АСТ, рідше — лужної фосфатази.

Встановлення специфічного діагнозу ЦМВ-інфекції ґрунтується на виявленні вірусу і його слідів. Для діагностики ЦМВ-інфекції необхідно використовувати не менше 2-3 лабораторних тестів. Досліджують слину, бронхоальвеолярні змиви, сечу, ліквор, кров, грудне молоко, секційний матеріал, біоптати. У зв'язку з термолабільністю вірусу матеріал для дослідження повинен бути доставлений до лабораторії не пізніше ніж за 4 години від моменту забору. Обстеження проводять вірусологічним, цитологічним, серологічним методами, ПЛР. Виявлення специфічно змінених під впливом ЦМВ клітин — найдоступніший метод, проте його інформативність становить 50-70 %. Найбільш достовірним є виявлення в матеріалі самого вірусу або його ДНК в ПЛР. Золотим стандартом дотепер залишається вірусологічний метод. Для діагностики необов'язково виділяти сам вірус, достатньо виділити його антиген: РІФ, ІФА. Останній набув найширшого розповсюдження, тому що дозволяє виявити антиген ЦМВ і специфічні IgG та М. Виявлення IgG має другорядне значення і повинно здійснюватись одночасно з виявленням IgМ, особливо з метою діагностики первинної інфекції. При виявленні IgG аналіз рівня їх авідності (здатності утримувати антиген) може допомогти в диференціації між активною і персистуючою інфекцією. Показник індексу авідності до 35 % указує на гостру інфекцію, від 36 до 41 % — на стадію реконвалесценції, більше 42 % — на тривалу хронічну інфекцію. Потрібно мати на увазі, що специфічні антитіла можуть бути не виявлені в осіб з імуносупресією, при білковому голодуванні тощо. Визначення IgG необхідно проводити в парних сироватках з інтервалом не менше 10 днів. Рецидивуючу форму ЦМВ-інфекції діагностують при повторному виділенні вірусу у серопозитивних осіб. Діагноз внутрішньоутробної ЦМВ-інфекції встановлюють протягом перших 3 тижнів життя. Наявність IgМ у новонародженого до 2 тижнів життя свідчить про внутрішньоутробну інфекцію, після — про набуту.