Grid-нейрон

Інтервал нейронів решітки визначається типовою мінімальною відстанню між центрами 2-х послідовних полів решітки. Інтервал між нейронами решітки є функцією реєстрованої глибини, або дорсовентральної позиції, в межах ЕК.[35] Інтервал поля решітки розширений вздовж дорсовентральних осей мЕК. Нейрони, які реєструвались дослідниками дорсально, зазвичай мали мінімальний розмір інтервалу решітки ~30 см в щурів, тоді як в нейронів, реєстрованих вентральніше, інтервал зазвичай зростав принаймні в двічі. У дослідженні щурів, що бігли вздовж лінійної траси, було виявлено, що інтервал між послідовними полями решітки може досягати до 3 м і більше.[51] Тож схоже, що нейрони решітки кодують просторові масштаби з різною роздільною здатністю: нейрони в дорсальному кінці мЕК кодують менші простори з точною роздільністю, тоді як нейрони у вентральному кінці мЕК кодують більші простори з грубозернистою роздільністю.

Фаза решітки нейронів ЕК — це х-у положення вершин їх розрядів. Фаза решітки може бути визначена через положення одного піка розряду нейрона [x₀, y₀]. На відміну від інтервалу решітки, який слідує анатомічному градієнту, фазова різниця між двома нейронами решітки не має жодних очевидних анатомічних корелятів[1]. Нейрони решітки із однаковим інтервалом але різними просторовими фазами можуть бути реєстровані в тому самому місці в мЕК. Різниця фаз переноситься між середовищами: два нейрони решітки схожого масштабу із малою фазовою різницею між ними в одному середовищі збережуть малу фазову різницю коли щур переміститься в інше середовище; тоді як два нейрони решітки із більшою фазовою різницею в одному середовищі збережуть більшу фазову різницю в ін. середовищі.[52]

Інтервали, еліптичність та масштаби нейронів решітки

Нейрони решітки з однаковим інтервалом частіше мають майже ідентичну орієнтацію решітки в межах того ж самого середовища. Тоді як нейрони решітки з різними інтервалами часто різняться орієнтацією решітки і нейрони решітки з різними значеннями інтервалів решітки мають тенденцію до збереження їх різниці орієнтування, коли щур переміщується з одного середовища в інше. Орієнтація клітин решітки визначається головним чином геометрією коробки і є відносно незмінною між щурами. А різні тварини часто характеризуються подібними орієнтаціями решіток нейронів мЕК в межах одного і того ж локального середовища.[17]

Інтервал між різними центрами поля решітки не обов'язково обумовлює розмір єдиного поля решітки. Тому, теоретично, можуть існувати нейрони-решітки з великим інтервалом і малими полями, або нейрони із малими інтервалами та великими полями. Втім, із експериментальних досліджень випливає, що існує деяке відношення між розміром решітки і розміром поля відповідно до якого, більший інтервал решітки зумовлює більший розмір поля[1][53], хоча ця проблема не вивчалась окремо детальніше.

Хоча решітки зазвичай ізотропні, як показало нещодавнє дослідження, нейрони решітки можуть мати анізотропний інтервал вздовж їх трьох осей орієнтації, що обумовлює певну «еліптичність» форми решітки.[17] Ексцентриситет еліпса решітки може змінюватись від 1 (повністю ізотропна решітка) до анізотропніших значень. Подібна анізотропність решіток може бути використана для визначення приналежності нейронів-решіток до різних модулів.

В цілому, всі ці властивості нейронів решітки, на відміну від нейронів місця, дозволяють групі grid-нейронів зберігати стійке просторове співвідношення. Просторове співвідношення між решітками нейронів в одній і тій же частині ЕК залишаються незмінними для різних середовищ настільки, що якщо вершини решітки двох нейронів зміщуються на 10 см в одній дослідній кімнаті, вони також будуть зміщеними на 10 см в суміжній кімнаті. Так само ці нейрони будуть обертатись на однакову величину між двома середовищами[1]. Хоча таке жорстке просторове співвідношення між співлокалізованими нейронами решітки робить їх мережу малоінформативною про саме середовище і оточення тварини, воно втім дозволяє мережі нейронів решіток відображати точну метричну інформацію про положення тварини відносно точок відліку в зовнішньому середовищі.[54]

Властивості розрядів нейронів решітки. A) Просторовий масштаб поля розрядів решітки дискретно збільшується вздовж дорсо-вентральної осі мЕК. Растери спайків для двох нейронів решітки, реєстрованих в одній і тій же тварині в різних місцях вздовж дорсо-вентральної осі в мЕК, показані поруч із масштабами всіх нейронів решітки, реєстрованих в шести щурів, яскраво ілюструючи дискретну природу збільшення масштабів решітки. B) Форми розрядів нейронів решітки розширюються в новому середовищі. Растери спайків для одного нейрону решітки, реєстрованого протягом кількох днів, показують, що розмір полів розрядів та просторовий масштаб збільшується після поміщення тварини в нове середовище, а потім поступово зменшується з досвідом, аж поки не повернеться до первинного масштабу, характерного для знайомого середовища.[55]

Сталість інтервалу, розміру поля та орієнтації решіток у сусідніх нейронах припускає, що поєднання активних нейронів повторюється регулярно, коли тварина рухається по поверхні. Якщо початок положення зберігається, то повторювана, циклічно організована карта може бути достатньою для сигналізування положення у середовищах будь-якого розміру.[1][56]

Втім, ідея про роль нейронів решітки як внутрішньої метрики для простору не цілком узгоджується із дослідами, оскільки масштаб сітки решітки може змінюватись з часом. І хоча паттерни решіток можуть мати однаковий масштаб у середовищах із різними фізичними властивостями, вони можуть деформуватись тоді коли щурі, які були спочатку навчені в квадратній коробці, потім переміщаються в прямокутну з тим самим середовищем, або переміщуються між однаковими по формі коробками в кімнатах з різними конфігураціями зовнішніх сигналів.[49] Тоді решітки змінюють масштаб (розширюються або звужуються), хоча і не так сильно, як змінюється саме середовище. Проте, якщо тварини вже були в коробках з іншою формою, повторне їх поміщення в подібну коробку ніяким чином не позначається на зміні масштабу решітки нейронів[1]. Тож, подібне повернення (хоч і повільне та може тривати кілька днів) решітки до сталої форми протягом тривалого тренування означає, що система має незмінний внутрішній масштаб решітки, по відношенню до якого коригуються зміни решіток у середовищах із різною формою оточення.

Отже, просторова карта нейронів решітки така ж динамічна, як і ті середовища, в яких знаходиться тварина. Причиною цього є те, що її формування пов'язане із рухом тварини в даному просторі[2]. Така динамічна зміна активності решіток у відповідності з рухом тварин потребує, щоб нейрони мЕК мали доступ до сенсорних сигналів, що відповідають зміні положень тварини у просторі. Однак лише кілька типів сенсорних вхідних сигналів є достатньо неперервними та стабільними, аби уможливити плавне перенесення відображень решітки. До таких сигналів входять пропріоцептивні та кінематичні зворотні зв'язки, вестибулярні сигнали та оптичний потік.[52] Первинність сигналів саморуху і вторинність сигналів від стаціонарних ознак підтверджується тим, що нейрони решітки зберігають гексагональний характер їх розрядів навіть після вилучення візуальних та нюхових орієнтирів[1].

З іншого боку, класичні дослідження нейронів решіток проводились на щурах у простому квадратному середовищі, але в природі тварини знаходяться в складніших та неоднорідніших умовах. Дослідження нейронної активності щурів в U-лабіринті, який складався зі сполучених коридорів та мав форму зигзагу, де тварина бігла з одного кінця до іншого, показало, що решітка втрачала свою гексагональну структуру призводячи до утворення окремих фрагментів паттернів розрядів решітки зі своїми періодичними паттернами.[57] Подібне розбиття решітки залежало від геометрії середовища і не спостерігалось, коли щур пробігав зигзаг у відкритому середовищі без стін. Так фрагментація структури решітки у розділених на комірки середовищах припускає, що мЕК кодує простір через сукупність регулярних суб-карт, що, у свою чергу, вказує на те, що тварина може репрезентувати зовнішнє просторове середовище через багатовид швидко взаємодіючих карт, де кожна секція середовища має свою власну репрезентацію,[58] як передбачали ще перші теорії формування просторових карт у гіпокампі.[59] Фіксована прив'язаність індивідуальних координат цих суб-карт до зовнішнього світу може здійснюватись через орієнтири та сигнали, що зберігаються в гіпокампові, а трансформація між координатами може здійснюватись через обчислення в межах енторіально-гіпокампового ланцюга[2][58].

Точну інформаційну ємність коду нейронів решітки можна оцінити, якщо скористатись модульною арифметикою і трактувати мережу решіток, як двовимірний еквівалент оператора по модулю. За цією схемою положення щура може бути представлене як множина фаз (або остач), обчислюваних через ділення по модулю фіксованої множини періодів ґратки.[73]

З ранніх досліджень grid-нейронів відомо, що сусідні нейрони в мЕК мають спільний період ґратки (λ) та орієнтацію, але різняться їхньою відносною просторовою фазою[1]. Тоді поточне положення щура може бути точно представлене як фаза — аж до (mod, по модулю) всіх можливих періодичних зміщень ґратки. Наслідком дорсо-вентрального зростання періодів ґратки (решітки) є існування в мЕК суб-популяції з різними періодами, в діапазоні від 30 до 70 см, тому нейрони в мЕК можуть розкладати 2-D вектор поточного положення щура на множину 2-D періодичних змінних, або фаз, по модулю множини періодів ґратки ${\displaystyle \lambda }$, вздовж двох незалежних напрямків ґратки і тоді інформація з однієї ґратки дозволяє локалізувати щура по модулю цього періоду ґратки.[74]

В 1-D аналогові мЕК, для спрощення аналізу, активна підгрупа в межах кожної популяції ґратки ${\displaystyle \alpha }$ репрезентує 1-D фазу ${\displaystyle \chi _{\alpha }}$ якщо ${\displaystyle \chi _{\alpha }(x)=x{\bmod {\lambda }}_{\alpha }}$ де x — це внутрішня оцінка щурем положення в просторі, а ${\displaystyle \lambda _{\alpha }}$ — період ґратки ${\displaystyle \alpha }$. Символ mod означає операцію по модулю, що є остачею від цілочисельного ділення ${\displaystyle x}$ на ${\displaystyle \lambda _{\alpha }}$. Оскільки існує ${\displaystyle N}$ різних популяцій з різними періодами ґратки (${\displaystyle \lambda _{1},\lambda _{2}...\lambda _{N}}$), кожне місцезнаходження щура ${\displaystyle x}$ може бути представлене в мЕК через множину фаз ${\displaystyle {\vec {\chi }}=(x\,{\bmod {\,}}\lambda _{1},x\,{\bmod {\,}}\lambda _{2}\,...\,x\,{\bmod {\,}}\lambda _{N})}$, що можуть бути прочитані вищепоставленими нейронами як відмітні ознаки активної підгрупи в межах кожної ґратки.[74]

Аналогом приписуваної таким чином мЕК репрезентації величини через множину остач (фаз), отриманих після ділення по модулю із фіксованою множиною модулів (періодів ґратки), є незвична, але добре відома непозиційна система числення для представлення чисел — так звана числова система залишків (ЧСЗ).[75]

Якщо, з метою спрощення, припустити, що мЕК не має інших функцій, окрім вказаних репрезентацій по модулю і без відношення до можливого зчитування чи декодування мЕК-коду, то постає питання, чи є множина фаз ${\displaystyle {\vec {\chi }}=(\chi _{1}(x),\chi _{2}(x)\,...\,\chi _{N}(x))=(x\,{\bmod {\,}}\lambda _{1},x\,{\bmod {\,}}\lambda _{2}\,...\,x\,{\bmod {\,}}\lambda _{N})}$ достатньою для однозначного визначення положення щура x і для якого діапазону. Тобто, яка інформаційна ємність коду решіток з точки зору фазового коду. В ідеалізованій ситуації, де положення x та періоди ґратки ${\displaystyle \lambda _{\alpha }}$ обмежені до цілих чисел, для виявлення ємності коду нейронів решіток, можна використати китайську теорему залишків (КТЗ), на якій ґрунтується ЧСЗ. З допомогою КТЗ можна довести, що модулярна репрезентація із відносно малою кількістю модулів (періодів ґратки) здатна однозначно визначити вхідне число (місцеположення) для великого діапазону в середовищі.[73][76]

До прикладу, для простої системи із модулями або періодами, ${\displaystyle \lambda _{1}=3}$ і ${\displaystyle \lambda _{2}=4}$, коли ${\displaystyle x}$ поступово збільшується від ${\displaystyle 0}$, то ${\displaystyle \chi _{1}(x)}$ неодноразово циклічно проходить через значення ${\displaystyle {0,1,2}}$, а ${\displaystyle \chi _{2}(x)}$ — через ${\displaystyle {0,1,2,3}}$. Починаючи в ${\displaystyle x=0}$, де ${\displaystyle (\chi _{1}(x),\chi _{2}(x))=(0,0)}$, значення двох фаз ${\displaystyle \phi }$, розглядуваних в парі, не повторюються аж до ${\displaystyle x=12}$, добутку 3 × 4, де знову ${\displaystyle \chi _{1}(x),\chi _{2}(x)=(0,0)}$:
${\displaystyle x:\quad \quad 0\quad 1\quad 2\quad 3\quad 4\quad 5\quad 6\quad 7\quad 8\quad 9\quad 10\qquad 11\quad 12}$
${\displaystyle \phi _{\lambda _{3}}=\quad 0\quad 1\quad 2\quad 0\quad 1\quad 2\quad 0\quad 1\quad 2\quad 0\quad 1\qquad 2\qquad 0}$
${\displaystyle \phi _{\lambda _{4}}=\quad 0\quad 1\quad 2\quad 3\quad 0\quad 1\quad 2\quad 3\quad 0\quad 1\quad 2\qquad 3\qquad 0}$

Така проста система із ${\displaystyle N=2}$ може репрезентувати 12 різних місцезнаходжень в просторі.[73]

В цілому, для будь-якої кількості N ґраток, якщо ${\displaystyle \chi _{i}}$ та ${\displaystyle \lambda _{i}}$ — цілі числа, КТЗ передбачає, що загальний діапазон [0, D] будь-яких положень в просторі, які фази по модулю можуть репрезентувати, є найменшим спільним кратним (НСК, або англ. LCM) всіх різних періодів:
${\displaystyle D=LCM(\lambda _{i})=\prod _{i}\lambda _{i}\sim \lambda ^{N}\qquad \quad (1)}$
Друга рівність виконується, якщо періоди ґратки ${\displaystyle \lambda _{\alpha }}$ є взаємно-простими числами. До прикладу, для множини п'яти модулів ${\displaystyle {\vec {\lambda }}=(13,15,16,17,19)}$, будь-яке число в 0 — 1 007 759 однозначно визначене через його остачі або фази: 1 000 000 можна репрезентувати через фази ${\displaystyle {\vec {\chi }}=(1,10,0,9,11)}$. А якщо, як в мЕК, всі періоди ґратки мають однакову величину (${\displaystyle \lambda _{\alpha }\approx \lambda }$), тоді загальна інформаційна ємність системи пропорційна ${\displaystyle \lambda ^{N}}$. Тож, ємність збільшується комбінаторно з кількістю різних періодів і тому ефективність кодування числа (положення в просторі) як множини фаз або арифметичних остач по модулю настільки ж висока, як і зберігання її в будь-якій іншій числовій системі з основою b, де розмір найбільшого кодованого числа (${\displaystyle \sim b^{N}}$) також росте експоненційно із числом N регістрів.[71][73]

Кодування положення в просторі нейронами решітки за схемою фазового коду на основі модульної арифметики. a) Синій нейрон активується, коли щур знаходиться в місці ${\displaystyle x_{0}}$ або будь-якому місці ${\displaystyle x_{0}+m\lambda }$, відокремленому на ціле кратне (m) періоду решітки λ від того місця. Фаза синіх нейронів різниться від фаз червоних і зелених нейронів, тому кожна популяція решіток репрезентує положення щура, як остачу по модулю, отриману через цілочисельне ділення на період решітки[73] b) Схематичне зображення просторових кривих налаштування трьох нейронів решітки, поданих трьома різними кольорами, із однаковими періодами (${\displaystyle \lambda _{\alpha }}$) та різними фазами (${\displaystyle \varphi _{i}}$)[71]

Більшість із відомих популяційних кодів (багато нейронів, які разом кодують дану змінну) у сенсорно-руховій та когнітивній областях уможливлюють лише незначне поліпшення у кодуванні аналогової змінної як функції від кількості нейронів (N): квадратичне відхилення зменшується в найкращому випадку як 1/N. Тоді як точність репрезентації (як і зменшення помилки) нейронів решітки збільшується із N не поліноміально, а експоненційно: об'єднаний код популяції нейронів решітки з усіма фазами може однозначно репрезентувати експоненційно великі діапазони із лінійно більшою кількістю нейронів при постійній абсолютній роздільній здатності.[71]

При певних припущеннях, максимальна інформаційна ємність коду отримується, коли комбіновані масштаби не мають спільних множників, тобто коли відношення масштабів решітки утворює послідовність простих чисел[73], припускаючи, що ємність мережі решіток є комбінаторною і тому зростає непропорційно із додаванням одиниць із різними масштабами[70]

Разом з тим, роздільна здатність grid-нейронного коду суттєво обумовлена найнижчим інтервалом решітки, що приблизно рівний 30 см в щурів[51], хоча менш відомо, як ємність коду залежить від точних інтервалів та орієнтацій решітки. Якщо відношення між послідовними інтервалами у щурів рівне ${\displaystyle {\sqrt {2}}}$, тоді багато інтервалів є цілими кратними один одного, що в 1D суттєво обмежить ємність нейронного коду решіток.[73] Проте, невелике відхилення від цього відношення буде достатнім для відновлення великої ємності коду. Більше того, у 2D ємність коду залежить також від відносних орієнтацій решітки в різних модулях. Але навіть якщо grid-нейронний код у щурів може відображати експоненційно великий діапазон положень відносно максимального інтервалу решітки (~10м[51]), невідомо, чи їх мозок повністю використовує таку велику ємність коду.

Окрім високої інформаційної ємності, код по модулю, на відміну від інших числових систем, має ще кілька корисних властивостей для кодування та оновлення положення в мЕК, що дозволяють припустити про його можливу нейробіологічну перевагу та застосовність.[74]

1. Множина регістрів у ЧСЗ, які лежать в основі її величезної комбінаторної ємності, може бути розміщена дуже близько, охоплюючи вузький діапазон — всі модулі можуть бути майже рівними, з однаковою величиною. Оскільки для формування ґраток, що могли б охопити діапазон великих розмірів не може існувати параметрів у нейронній мережі, що охоплювала б такий самий діапазон, то модульна (фазова) система уможливлює як завгодно великий динамічний діапазон (із відповідною кількістю решіток) при вузькому динамічному діапазоні в параметрах мЕК мережі. Наслідком цього є те, що в модульній системі різні періоди розподіляють між собою інформацію про положення тварини порівно — інформація із усіх масштабів наявна в кожній решітці.
2. Операції додавання, віднімання та множення в модульній системі ЧСЗ здійснюються цілком паралельно, оскільки тут не потрібно переносу інформації з одного регістра в інший: сума двох чисел є сумою по модулю їх остач (фаз), обчислювальних незалежно для кожного регістра або решітки. Щур у вільному русі, використовуючи ЧСЗ може оновлювати свою оцінку положення в просторі через незалежно зростаючі фази кожної решітки, без необхідності перенесення інформації циклічного повернення фази з однієї решітки на іншу. Тож, хоча позиційна інформація розподілена по ґратках, для оновлення положення в просторі не потрібно ніякої координації (і, відповідно, ніякої рекурентної обробки інформації) між ґратками. Ця властивість коду решіток свідчить про те, що репрезентація простору в мЕК підходить для додавання зростаючих сигналів руху тварини щоб оновлювати її положення, тим самим роблячи мЕК місцем ідеоцентричної інтеграції шляху в мозку.

Однак, ряд суттєвих рис нейронного коду в мЕК різняться від ЧСЗ. Періоди ґраток в мЕК не є, скоріш за все, взаємно-простими цілими числами, але дійсними числами, як і положення щура в просторі. Також, на відміну від ЧСЗ, де число остач (окремих фаз або фазової роздільності) росте із розміром модулю (періодом ґратки), фазова роздільна здатність в мЕК скоріш за все є сталою серед ґраток. Через ці причини, існуючі точні формули для реконструкції чисел із їх остач використовуючи КТЗ більше не підходять, і тоді репрезентативна ємність коду решіток може бути значно нижча, аніж в ЧСЗ. Втім, незважаючи на ці відмінності, операція додавання і множення залишаються цілковито паралельними, а інформаційна ємність продовжує зростати експоненційно із числом (не взаємно-простих) ґраток, покриваючи великий діапазон дійсних положень із високою роздільною здатністю. Однозначність цієї репрезентації є гарантією того, що зворотне відображення із фаз решітки на положення все ще зберігається.[73]

Використання такого фазового коду для вираження мережі нейронів решітки дозволяє теоретично передбачити, що grid-код є значно ефективнішим, аніж код нейронів місця, оскільки він дозволяє невеликій кількості нейронів кодувати більший обсяг простору.[74] Із кодом по модулю мережа ґраток може однозначно репрезентувати 2 км простору в середовищі із 6 см роздільною здатністю в кожному лінійному розмірі[73], площа як узгоджується із діапазоном пошуку їжі щуром[77] Тоді як код місця нейронної мережі гіпокампа може покривати максимально діапазон 20 м простору в середовищі.

Нейронна репрезентація положення у світі, в силу притаманного шуму та спайкової активності нейронів, завжди піддається викривленню справжнього місцезнаходження, тим самим обмежуючи ту роздільну здатність, якої потребує тварина для орієнтування та навігації. Відтак, для того, щоб зрозуміти природу коду решітки, слід брати до уваги динамічність та мінливість його нейронних корелятів, що модель коду по модулю оминула, створивши більш ідеальний код, аніж нейрони решітки мають в реальності. Для вирішення цієї проблеми і пояснення, як тварина репрезентує простір через наближеніші до реальності нейронні властивості, була запропонована ширша та складніша модель нейрону решіток — так званий «код вкладених відрізків».

За схемою коду вкладених відрізків, просторові періоди покривають широкий діапазон, ефективно ділячи простір середовища. Базовою одиницею цього коду є модуль — популяція нейронів решітки, які мають однакову ґратку, але просторово зміщені та репрезентують різні (просторові) фази. Для одиничного модулю ключовим параметром у покращенні просторової роздільної здатності вкладений код припускає просторовий період ґратки. Щоб модуль мав малий просторовий період, як умова винятково точної репрезентації зовнішнього простору, неоднозначність одиничного модуля повинна бути знята іншим модулем. Найкраще це можна зробити, якщо код організований як вкладені відрізки, що передбачає послідовне збільшення розмірів решітки в різних модулях, тобто наявність множини масштабів у нейронів решітки[78].

Формально, у схемі коду «вкладених відрізків» популяція N нейронів ділиться на L підгруп ${\displaystyle M_{i}}$ нейронів, чиї криві частотної налаштованості (англ. tuning curves) є періодичними на тій самій довжині шкали ${\displaystyle \lambda _{i}}$ — просторовий період решітки. Кожна така підгрупа формує модуль. Діапазон стимулів, які подібний вкладений код може репрезентувати, такий же за розмірами, як і довжина найбільшого масштабу ґратки ${\displaystyle max(\lambda _{i})}$, або навіть більший. Але для простоти, припускається, що ${\displaystyle max(\lambda _{i})>1}$. В межах «коду вкладених відрізків» просторові періоди ${\displaystyle \lambda _{i}}$ решіток впорядковані як ${\displaystyle \lambda _{0}>\lambda _{1}>...>\lambda _{L-1}}$ і для кожного ${\displaystyle \lambda _{i}}$ існують М нейронів решітки, що розподіляють між собою цей просторовий період, але мають зміщені одна відносно іншої ґратки. Тоді М нейронів репрезентуватимуть рівновіддалені фази ${\displaystyle 2\pi j/M}$ із ${\displaystyle j\in }$ {0, 1…M-1} Така решітка у вкладеному коді точно і ефективно, крок за кроком, кодуватиме місця, менші ніж ${\displaystyle \lambda _{1}}$. Модуль 1 надає тільки грубу інформацію про місцезнаходження (із роздільністю ${\displaystyle \lambda _{1}/M}$); модуль 2, хоча сам по собі і грубий в межах ${\displaystyle [0,\lambda _{1}]}$ діапазону, збільшує роздільність в межах кожного під-відрізку із М з довжиною ${\displaystyle \lambda _{1}/M]}$ ; так само модуль 3 додає ще точнішої роздільності і т. д. По індукції таким чином, всі модулі повинні мати вкладені просторові періоди, коли кожен модуль далі ділить період попереднього[78][79].

Схема коду вкладених відрізків для нейронів решіток. а) Приклад із трьома різними просторовими періодами, кожен із трьома різними фазами. Різні нейрони із однаковим періодом складають модуль. Перший модуль дає грубу просторову інформацію, яка далі розподіляється іншими двома модулями. Самі по собі інші модулі дають неоднозначну просторову інформацію, але разом вони ефективно розділяють лінійний трек. Зокрема, кожна фаза 1 модуля розділяється трьома фазами 2 модуля, які самі розділяються трьома фазами 3 модуля, що у підсумку складає ${\displaystyle 3^{3}=27}$ різних станів. Ця стратегія кодування аналогічна із принципом роботи годинника, де кожна наступна стрілка уточнює час. Всі три стрілки кодують 12 годинний проміжок із секундною точністю.[80] b) В схемі вкладеного коду всі модулі, за винятком найгрубішого, мають періодичні криві налаштування. Модуль складається із множини кривих налаштування із однаковим періодом, але різними фазами. В кожному модулі одна крива налаштування виділена жирною лінією для ілюстрації періоду. Зміщені, але в іншому ідентичні, криві налаштуванні шриховані. Вкладені модулі послідовно уточнюють репрезентацію стимулу. Періодичність означає, що відображення від стимулу на популяційну реакцію нейронів не є 1:1 в межах одного модуля. Тільки колективна реакція нейронів надає однозначну репрезентацію положення в просторі x.[81]

Така схема коду вкладок схожа на роботу аналогового годинника: протягом 12-годинного проміжку, стрілки хвилин і секунд самі по собі не точні. І хоча стрілка годин, в принципі, може кодувати час доби з мікро-секундною точністю, існує межа для кутової роздільної здатності людського ока, де комбінацію всіх стрілок можна легко розібрати. Подібно до цього і код вкладених відрізків може кодувати місця із високою точністю, хоча самі окремі модулі позбавлені або просторової точності, або широти просторового діапазону.[80]

Вкладеність просторових періодів уможливлює найвищу, як для стохастичних нейронів решітки, роздільну здатність у репрезентації місцезнаходження і дотримується унікальної властивості масштабування: роздільна здатність збільшується експоненційно із числом нейронів N. Такий grid-код із множиною просторових масштабів перевершує популяцію нейронів місця із просторово локалізованим розрядом, що збільшується лише лінійно із числом нейронів. Оскільки, як показав теоретичний аналіз, якщо роздільна здатність коду нейронів місця оптимізується популяцією нейронів із сталими розмірами, то для нейронів решітки різні просторові масштаби гексагональних ґраток кардинальним чином покращують точність кодування місця. Тож навіть для невеликого розміру популяції нейронів, вкладений код надає суттєво більшу роздільну здатність, аніж код нейронів місця[81][78].

Той факт, що найбільший просторовий період ${\displaystyle \lambda _{1}}$ у схемі вкладеного коду має довжину масштабу кодованої області, дозволяє зробити кілька корисних передбачень. Зокрема, актуальний діапазон навігаційної поведінки тварини повинен бути приблизно рівним найбільшому просторовому періоду ${\displaystyle \lambda _{1}}$. Також схема вкладеного коду передбачає, що для повноцінного використання коду решіток, ${\displaystyle \lambda _{1}}$ та всі інші просторові періоди мають бути адаптовані до локального середовища тварини, який є для неї в дану мить актуальним. В цілому, схема вкладеного коду передбачає, що просторові періоди нейронів решітки згруповуються в множинні дискретні групи і повинні утворювати геометричну прогресію ${\displaystyle \lambda _{i}=\lambda _{1}\cdot const^{i}}$. З цього випливає, що серед нейронів решіток має бути більше малих просторових періодів, аніж великих[81].

Оскільки збільшення масштабу решітки не є неперервним і існує чітка шкала відношень між модулями,[17] в яких масштаб решітки збільшується (зберігаючи роздільну здатність та максимальний інтервал решітки) від одного модуля до іншого в геометричній прогресії, — в середньому на ~1,4 або ${\displaystyle {\sqrt {e}}}$ ≈1,65 у 2D, тобто в достатньо доброму наближенні до відношення між простими числами 5 і 3.[82] Якщо ці припущення виконані, то із 8-10 різними масштабами решітки, мЕК спроможна однозначно локалізувати тварину з точністю кількох сантиметрів у площі в кілька квадратних кілометрів, тим самим маючи значно більшу ємність коду, аніж може бути досягнута із тією самою кількістю нейронів місця.[73]

При такому геометричному співвідношенні між модулями кількість кодуючих нейронів решітки в модулі зменшується, що узгоджується із даними, отриманими експериментально.[17] Чисельний аналіз передбачає, що подібна організація може бути оптимальною для отримання максимальної просторової деталізації середовища від мінімальної кількості нейронів решітки[78]. Із вкладеного коду випливає, що навіть із нейронами решітки, з притаманним їм шумом та спайковою варіативністю, ${\displaystyle ~10^{5}}$ нейронів у мЕК зможуть закодувати положення тварини в просторі з винятковою точністю. Існування такої нейронної системи в ЕК, що максимізує інформацію із обмеженого набору нейронів, схоже на баланс між кількістю ON і OFF нейронів у сітківці ока, який узгоджується із статистичною структурою загальних візуальних сцен.[83][84]

Отже, для досягнення високої роздільної здатності в межах модулярного коду нейронів решітки, ґратки решітки мають формувати геометричну прогресію в просторових періодах і кожен модуль має бути самоподібним. Втім, на відміну від інших схем кодування нейронами решітки, в схемі вкладеного коду запорукою великої роздільної здатності та переваги нейронів решітки над нейронами місця є не зміни в кривих налаштування, піках частоти розрядів, і навіть не періодичність, а вкладеність, тобто існування множини відмінних масштабів. Оскільки у вкладеному коді піки розрядів можуть бути розподілені між різними нейронами одного модуля, тим самим руйнуючи періодичність структури решітки, і все ж зберігаючи притаманну їм високу комбінаторну роздільну здатність[78][79]. Саме тому вкладений код відрізків більше узгоджується з накопиченими емпіричними даними і є стійким до еліптичної деформації та навіть втрати нейронами решітки періодичності.[17] Він навіть зберігає притаманну просторову роздільну здатність, якщо, як показали останні дослідження, більшість нейронів із високою просторовою інформацією в мЕК не є класичними нейронами решітки, але «нейронами-стрічками» (англ. band cells) чи навіть неперіодичними просторово вибірковими нейронами (англ. nonspatially periodic cells).[50] Більше того, навіть існування модулів не є настільки важливим, як до прикладу для коду ґрунтованого на модульній арифметиці. У схемі вкладених відрізків кожен нейрон решітки може мати свій власний інтервал ґратки, сформований із цілого континууму можливих довжин масштабів. Допоки буде зберігатись умова, що всі довжини масштабів є щільно розміщені в решітках, популяція нейронів кодуватиме простір з високою точністю та малими помилками, даючи тварині адекватну інформацію про її місцезнаходження[78].

а) Гексагональна ґратка на площині; b) Гексагональне пакування кіл; c) Комірки Вороного є регулярними гексагонами; d) Двовимірне квантування. Однорідний розподіл двовимірного вектора X на двовимірній площині; e) Прямокутне розбиття площини, відповідне скалярному квантуванню кожного компонента; f) Гексагональне розбиття площини найбільш щільно пакують двовимірну площину та має нижче середньоквадратичне відхилення, аніж аналогічне квадратне розбиття[85][86]

Схема вкладеного коду також дозволяє пояснити те, чому нейрони решітки мають гексагональну форму розрядів і чому гексагональна ґратка забезпечує більшу просторову роздільну здатність, аніж квадратна. Тобто, чому для унімодальних кривих налаштування оптимальний нейрон решітки буде мати гексагональну, а не квадратну періодичність[78]. Із добре знаної геометричної проблеми пакування кіл (Circle packing) відомо, що серед усіх регулярних покриттів площини плиткою з однаковою площею, гексагональне замощення найбільш щільно вкладає вписані кола.[85] Ґрунтуючись на цьому, теоретики обчислили роздільну здатність невеликої популяції нейронів решітки і показали, що використання нейронами решітки гексагонального пакування дозволяє отримати більш повну та менш помилкову інформацію, аніж використання квадратних ґраток, які не щільно заповнують площину. З цього випливає, що ефективний просторовий період гексагональних ґраток є меншим, аніж квадратних.[80][87]

Геометричну оптимальність гексагональних конфігурацій було вперше доведено угорським математиком Ласло Феєш Тотом у його відомій «теоремі про суму моментів»,[88][89] що отримала широке застосування у найрізноманітніших галузях, зокрема і в квантуванні даних. Із теореми Тота випливало, що оптимальні двовимірні квантівники для двовимірних сигналів (аналогово-цифрові перетворювачі) дискретизують (розбивають на кінцеві елементи) простір на гексагональні решітки (комірки), тобто кодові слова організовані на гексагональній решітці і, для кодування кожної аналогової величини, призначені до найближчої точки (вузла) ґратки.[86][90]

Однорідний двовимірний векторний квантівник ґрунтується на фундаментальній області квантування ${\displaystyle {\mathfrak {R}}}$ (комірці квантування), чиї перенесення замощують двовимірну площину.[91] В одновимірному випадку для ${\displaystyle {\mathfrak {R}}}$ існує тільки один можливий вибір — інтервал з довжиною ∆, тоді як для двох вимірів — це квадрати та гексагони. Перевірка ефективності векторного квантування зазвичай виконується через вимірювання його середнього спотворення певного джерела вхідного сигналу — чим менше середнє спотворення, тим ефективнішим є квантування. З точки зору діаграми розбиття це можна розглядати в термінах середньої відстані до центра комірки, або ж як ефективність щільного пакування комірок.[85] Такий розгляд середнього спотворення квантування в термінах геометричної форми комірок дозволяє побачити, що гексагональні ґратки мають менше загальне спотворення (середньоквадратичне відхилення) джерела вхідного сигналу, аніж квадратні ґратки.[86] Відтак, гексагональна геометрія забезпечує мінімальне спотворення, уможливлюючи оптимальне векторне квантування і максимально точну передачу інформації.

В цілому, із суто теоретичної точки зору кодування, обидві схеми коду нейронів решітки — модульно-арифметичний та вкладений коди — показують, що незважаючи на притаманні нейронам мЕК шум та варіативність, вони володіють незрівнянно високою точністю в репрезентації положення тварини у просторі.

Періодична природа решітки дозволяє активності нейронів мЕК в межах одного модуля кодувати положення в просторі аж до довільного дискретного зміщення, і хоча з теоретичної точки зору такий нейронний код може здаватись надлишковим та двозначним, сукупна активність кількох модулів здатна кодувати великий діапазон положень без будь-якої двозначності[2][92]. Саме тому grid-нейронний код має набагато більший діапазон представлення та точність відображення положення в просторі, аніж код нейронів місця із тією самою кількістю нейронів та роздільною здатністю. Цей діапазон нейронного коду решіток може значно перевершувати типовий діапазон руху щура в природних умовах.[73]

Відкриття такої високої ємності коду нейронів решітки спонукало теоретиків до думки, що однією з його ключових функцій є усунення помилок у репрезентації положення в просторі. Якщо, до прикладу, сильно спотворена фаза в одному з модулів перемістить відображене положення на нереалістичне місце, то ґрунтуючись на фазах інших модулів, ця помилка може бути ідентифікована та виправлена[54][74] Інша можлива користь від надлишковості та ємності коду решітки — це наділення grid-нейронів здатністю до глобальної реконфігурації (англ. remapping) в гіпокампі:[93] незалежне переміщення фаз в різних модулях, або обертання осей решіток відносно одна одної в ЕК, уможливлює відмінні представлення нейронами місця в гіпокампі різних середовищ з малою імовірністю перекриття між двома нейронними кодами.[52][94]

Отже, якщо розглядати grid-код як код щодо множини незалежних груп решіток, то grid-код є компактним та комбінаторним, хоча використання нейронів у єдиній популяції решіток і може видаватись надлишковим та не економним. А висока інформаційна ємність та ефективність у виконанні арифметичних обчислень, автономна здатність до усунення помилок роблять grid-нейронний код ідеальним для інтегрування та репрезентації аналогової змінної із великим діапазоном. З цієї точки зору, без врахування динаміки, мЕК може бути нейронним інтегратором шляху і первинним місцем абстрактної репрезентації місцеположення в мозку щура.

Зіркоподібні нейрони характеризуються високою щільністю HCN-каналів (гіперполяризаційно-активованих керованих циклічними нуклеотидами), що активуються під час мембранних потенціалів спокою.[99] Така щільність обумовлює притаманний зіркоподібним нейронам низький вхідний опір, що накладає суттєві обмеження на мінімальну кількість вхідних сигналів, потрібних для генерації спайків протягом збудження нейронів решітки.[100][101][102]

Крім того, висока щільність HCN-каналів впливає на динамічні властивості мембранних потенціалів нейронів решітки. Після інжекції синусоїдного струму з різними частотами до зіркоподібних нейронів щура in vitro, їх мембранні потенціали характеризуються чітким резонансом в тета-частотному діапазоні, а спайки фазово зав'язані на вхідні сигнали в тета діапазоні.[103][104][105][106]

Динаміка мембранного потенціалу нейронів у мЕК миші у вільному русі. a) Електрофізіологічна характеристика швидко-розряджуваного нейрону в мЕК притомної миші. Вкладки показують репрезентативний потенціал дії. b) Швидкість руху тварини (вгорі) та мембранний потенціал (внизу) нейрону, показаного в (а). c) Збільшені швидкість руху тварини (вгорі), мембранний потенціал (посередині) та потенціал локального поля (LFP) (внизу) протягом періоду першого руху в (b). d) Частота нейронних розрядів (вгорі), підпороговий мембранний потенціал (посередині) та амплітуда тета-осциляцій мембранного потенціалу на тлі положення тварини на лінійній доріжці.[100]

Зіркоподібні нейрони мЕК ІІ, разом із пірамідальними нейронами, також характеризуються стійкою тета-періодичністю мембранного потенціалу протягом потенціалу локального поля (LFP) тета-періодів in vivo,[12][103] при тому, що пірамідальні нейрони мають вдвічі сильнішу тета-періодичність та тета-фазову зав'язаність, аніж зіркоподібні.[107] Тоді як не зіркоподібні нейрони в глибших шарах мЕК позбавлені цієї тета активності.[100][108] Цікаво, що зіркоподібні нейрони в кажанів також позбавлені такого резонансу, що виражається у відсутності неперервних позаклітинних тета осциляцій під час збудження нейронів решітки у цих видів.[4][109]

Зіркоподібні нейрони гризунів здатні також спонтанно генерувати внутрішні осциляції мембранного потенціалу в тета-частотному діапазоні після близької до спайкового порогу деполяризації in vitro.[95][110] Частота цих внутрішніх коливань залежить від мембранного потенціалу та дорсо-вентрального положення зіркоподібних нейронів у мЕК ІІ, що напрочуд близько корелює із градієнтом інтервалів полів нейронів решітки вздовж тих самих дорсо-вентральних осей (див. Модульна організація).[111]

У свою чергу, градієнт у частотах внутрішніх осциляцій мембранних потенціалів відображає градієнт внутрішніх мембранних властивостей, що обумовлюють внутрішні темпоральні інтегративні функції зіркоподібних нейронів.[112] Дорсо-вентральна різниця в щільності HCN-каналів разом із провідністю калієвого витоку породжують дорсо-вентральний градієнт для ряду внутрішніх мембранних властивостей зіркоподібних нейронів — у вхідному опорі, часовій сталій мембрани та провисанні потенціалу.[102][111]

Як наслідок градієнту внутрішніх мембранних властивостей, дорсальні нейрони мають коротший період для синаптичної інтеграції й менше темпоральне об'єднання збуджувальних постпотенціальних потенціалів у гама-частотному діапазоні, аніж вентральні нейрони, що може означати, що інтегративні синаптичні властивості зіркоподібних нейронів прилаштовані до дорсо-вентрального градієнту інтервалів полів нейронів решіток.[102] Це також підтверджується тим, що відключення ключової складової одиниці HCN-каналу — HCN1 — призводить до розширення інтервалу та розміру поля решітки.[53]

У підсумку, коли тварина перетинає рецептивне поле зіркоподібного нейрона, мембранний потенціал характеризується тривалою деполяризацією, що веде до спайкового вихідного сигналу, що схоже на такий самий механізм у нейронів місця в області СА1 гіпокампа.[113] Не зіркоподібні нейрони із решіткоподібними розрядами також володіють такою повільною деполяризацією,[12] дозволяючи припустити існування єдиного механізму електричного збудження для всіх типів нейронів, що здатні породжувати решіткові розряди. І якщо така повільна деполяризація визначає частоту спайків протягом перетину рецепторного поля, то тета-осциляції мембранних потенціалів покладають часові параметри спайків.[112]

Одна з особливих і неочікуваних рис, що було відкрито в мережі нейронів мЕК, — це зовсім невелика кількість зворотних збуджувальних зв'язків між ними, на відміну від інших кіркових регіонів ссавців.[114][115] Зіркоподібні нейрони з'єднані між собою головним чином через інгібіторні інтернейрони, тоді як зворотні збуджувальні зв'язки або незначні, або взагалі відсутні.

На відміну від зіркоподібних нейронів, пірамідальні нейрони ІІ шару мЕК, що також генерують решітокподібні паттерни активності, отримують прямі збуджувальні вхідні сигнали, коли оптично простимулювати мЕК ІІ провідні нейрони, що може свідчить про те, що зіркоподібні нейрони можуть спонукати пірамідальні нейрони до генерації розрядів решітки.[114]

Рудименти форм розрядів нейронів решітки та нейронів місця у щурят. Розвиток від 16 дня після пологів до дорослого віку

Медіальна енторіальна кора дорослого щура має розвинуті нейрони решітки та нейрони, що кодують напрямок голови (англ. head direction cells, НГ), які репрезентують два різні просторові параметри (напрямок і відстань), необхідні для підтримки інтеграції шляху[11]. Між цими двома типами нейронів існує значне запізнення у розвитку: 20-й день після пологів — це найбільш ранній вік, коли схожі на дорослі розряди нейронів решіток стають помітними, майже через тиждень після розвитку НГ-нейронів, які вже на 15-му дні (коли дослідники починають проводити їх реєстрацію) характеризуються сильною вибірковістю до напрямку і схожі на дорослі НГ-нейрони.[116][117] Це саме той період, коли у щурят з'являється здатність до вивчення середовища і вони починають навчатись пов'язаним з гіпокампом завданням на пам'ять.[118]

До 20-го дня в мЕК можна спостерігати деякі просторово локалізовані розряди, навіть багатопікові поля розрядів, але вони не мають характерної для дорослих нейронів решітки регулярності та гексагональної симетрії, як і стабільності під час реєстрації.[117]

Під час перших спроб навігації в середовищі, щурята також мали вже нейрони місця, кількість яких на 16-18 день була трохи менша, аніж в зрілому віці, хоча їх просторова вибірковість та стабільність не були цілком розвинуті і ще продовжували змінюватись.[116]

Останні дослідження показали, рудиментарна карта просторово-вибіркових нейронів вже присутня, коли тварини тільки вперше починають навігацію у зовнішньому світі. І хоча нейрони місця, НГ нейрони та нейрони решітки різняться темпами свого розвитку, вони можуть взаємодіяти між собою з самого початку.[118]

В основі взаємодії нейронів з різними етапами розвитку можуть бути інші, зріліші нейрони. До прикладу, зрілі репрезентативні образи в пре- та парапідставці гіпокампа (subiculum) щурят можуть направляти розвиток просторових репрезентацій в їх ЕК та гіпокампі. А рудиментарні нейрони решітки, не зважаючи на свою меншу зрілість порівняно з іншими, можуть відсилати достатньо структурований сигнал до гіпокампа, породжуючи в ньому специфічні для локального місця реакції. Суттєвим чинником у створенні об'єднаної, енторіально-гіпокампової картини простору, є еволюція внутрішніх зв'язків поміж нейронами в мЕК протягом чотирьох тижнів післяпологового періоду.[117]

Інтеграція шляху — це одна з головних навігаційних стратегій, яка притаманна багатьом видам тварин і полягає в тому, що поточне положення тварини відносно деякої точки відліку утримується через неперервну інтеграцію напрямку та відстані, пройдених відповідно до активного саморуху тварини.[123][124] Хоча прямих свідчень про роль grid-нейронів в інтеграції шляху наразі не отримано, існує ряд непрямих даних про їх включеність в цей механізм навігації:

1. нейрони решітки розташовані в мозку щурів поряд із так званими «кон'юнктивними» нейронами (англ. conjunctive cells) та нейронами, що реагують на напрямок повороту голови (англ. head direction cells), які характеризуються єдиною просторовою налаштованістю в різних середовищах, тому вся інформація, потрібна для реалізації інтеграції шляху, наявна в одному локальному нейронному ланцюгу;[2]
2. поле нейрону решітки швидко генерується в новому середовищі, оновлюється за відсутності візуальних сигналів та є стабільнім після вилучення локальних розпізнавальних знаків;[61]
3. просторовий масштаб поля решітки залишається фіксованим та незмінним у своїй впорядкованості у знайомих тварині середовищах, тим самим уможливлюючи, незалежно від контексту, цілісну та надійну оцінку відстані, пройденої твариною;[52]
4. нейронна репрезентація повинна зберігати поточне положення у просторі настільки точно, наскільки можливо, не зважаючи на нейронний шум та мінливість, інакше незначні внутрішні відхилення від оцінки положення з часом накопичаться і перетворяться у великі помилки, що унеможливлять інтеграцію шляху. Така точність у репрезентації та динамічному оновленні карт середовища можлива тільки завдяки унікальним властивостям коду нейронів решітки (див. далі Grid-нейронний код);
5. ураження мЕК-регіону у щурів призводить до неспроможності інтеграції шляху. Щурі з ураженнями мЕК не здатні обробляти просторову інформацію, пов'язану із вивчанням об'єкту та завданнями розпізнавання, виявляти просторову новизну, хоча непросторове розпізнавання об'єктів залишалось неушкодженим.[42]

Розряди нейронів решіток не просто відслідковують накопичені ідеоцентричні сигнали, вони кодують положення тварини в аллоцентричному просторі, після формування цього коду, він стабілізується і контролюється зовнішніми (аллоцентричними) сигналами. До прикладу, розряди решіток стабільні щодо відстаней та тривалості, а також між різними відвідуваннями локального середовища, що не може точно оцінюватись лише на основі ідеоцентричної інформації[1]. Крім того, орієнтація решітки контролюється рухом єдиного поляризованого зовнішнього сигналу в цілком симетричному круглому середовищі.

Найменш вивченою, але не менш важливою проблемою у розумінні просторового коду нейронів місця та решітки є те, як енторіальна кора та гіпокамп можуть підтримувати одночасно такі, на перший погляд, різні операції, як навігація та запам'ятовування/пригадування. Функціонально-анатомічні особливості цих структур тільки проливають світло на їх тісний взаємозв'язок і взаємовплив,[125] але не пояснюють спосіб інтеграції їх різнорідних функцій.

Характерною рисою кортикально-гіпокампального зв'язку у ссавців є існування асоціативних кіркових структур, що слугують сполучними ланками між гіпокампом та рештою кори. Ці асоціативні регіони включають перірінальну, енторінальну та парагіпокампальну кору, які разом називають «парагіпокампальною областю». Ця область характеризується двома головними шляхами обробки інформації. Перший — шлях «що», до якого входять перірінальна та латеральна енторіальна кора, і який є важливим для обробки та репрезентації властивостей специфічних об'єктів, стимулів.[126] У гризунів та приматів ця система отримує інформацію від усіх сенсорних модальностей, є критичною для об'єктної пам'яті та містить нейрони, що реагують на специфічні об'єкти.[127][128]

Другий шлях обробки інформації в парагіпокампальній області опрацьовує інформацію «де», і складається із парагіпокампальної/постріальна кора та медіальної енторіальної кори. Ця система головним чином отримує просторово-зорову інформацію та є ключовою для навігації та формування пам'яті.[129][130] Накопичені за останні десятиліття дані значно змінили і доповнили класичне уявлення про енторіальну кору, як лише перехідну структуру між гіпокампом та неокортексом у консолідації пам'яті, відводячи їй складнішу роль у формуванні та зміні асоціацій та спогадів. Навіть після того, як гіпокамп більше не потрібний для відновлення спогадів, ЕК продовжує впливати на цей процес, припускаючи, що протягом консолідації пам'яті, в кірковій мережі може мати місце додаткове синаптичне підсилення, яке може змінити зв'язки ЕК із іншими, не гіпокамповими, областями кори.[131]

Окрім того, в ЕК існує мережа, що обопільно з'єднує латеральну (лЕК) та медіальну енторіальну кору (мЕК), що дозволяє непросторовій інформації в лЕК та просторовій в мЕК бути пов'язаними вже на рівні ЕК.[132][133] Також анатомічно поєднаними є глибинні та поверхневі шари ЕК, що пояснює те, чому характерні розряди нейронів в усіх шарах мЕК мають чіткі кореляти у всіх шарах протягом навігації[11][134][135].

Такі складні взаємозв'язки в межах самої ЕК та з іншими, не гіпокамповими структурами кори, свідчать про те, що інформація інтегрується ще до того, як вона надійде до гіпокампової формації, що суттєво різниться від класичного уявлення про те, що ЕК лише формує просторову карту і метрику, надсилає їх гіпокампові, а останній вже формує консолідовану пам'ять. Відтак, ЕК разом з гіпокампом беруть участь в асоціації інформації, що згодом стає потрібною для формування пам'яті. Тільки ЕК володіє універсальнішою репрезентацією пам'яті асоційованої інформації, тоді як гіпокампова формація залучена в опрацювання деталей цієї інформації через такі процеси, як розділення та доповнення образів (англ. pattern separation & completion).[125] Нове розуміння того, що ЕК опрацьовує інформацію на ранньому та більш загальному рівні, аніж гіпокамп, відповідає накопиченим даним, що ЕК утримує універсальну карту, яка є важливою для навігації нейронів місця гіпокампа.

Ті самі системи мозку (гіпокамп та ЕК), які лежать в основі навігації тварини, також підтримують декларативну пам'ять. Втім, як саме просторові та мнемічні механізми взаємодіють в одній і тій же анатомічній структурі, наразі ще достеменно не відомо.

Очевидно, що для ефективної підтримки пам'яті, нейронна система, що еволюціювала для навігації, повинна відповідати двом вимогам: а) вона повинна володіти здатністю зберігати велику кількість здавалося б непов'язаних (ортогональних) репрезентативних образів, і б) бути спроможна до самостійного породження послідовності еволюціюючих з часом нейронних груп.[136]

Одна з найбільш експериментально обґрунтованих гіпотез зв'язку пам'яті та навігації припускає,[136] що нейронні механізми, які еволюціювали для визначення просторових відношень між зовнішніми орієнтирами, здатні також реалізувати асоціації між об'єктами, подіями та іншою фактичною інформацією в ментальному просторі. Це припущення ґрунтується на специфічній організації мережі нейронів решітки у напів-незалежні модулі. Подібна функціональна автономність модулів решіток, їхня спроможність по-різному відповідати на зміни середовища, забезпечує гіпокамп комбінацією великої кількості паттернів, що призводять до появи величезного різноманіття дискретних карт, специфічних для численних місць, які тварина відвідує у своєму житті.[137][138]

Формування численних незалежних карт у гіпокампі має ряд переваг для утворення пам'яті, оскільки воно дозволяє нейронній мережі зберігати нові репрезентативні образи світу в такий спосіб, щоб мінімізувати зіткнення із попередніми спогадами.

Якби система енторіально-гіпокампової кори еволюціювала тільки для навігації, тоді не було би потреби в її колосальному комбінаторному просторі та величезній комбінації потенційних нейронних груп.[139] Адже навіть комахи, маючи значно простіші нейронні ланцюги та меншу кількість нейронів, аніж ссавці, характеризуються ефективною навігацією.[140] Окрім того, локальне середовище, в якому рухається щур, може бути «картографоване» з сантиметровою точністю всього лише кількома десятками нейронів решітки чи нейронів місця.[52][141]

Скоріш за все ті самі нейронні механізми, що залучені у формування та зберігання пов'язаних із системою «енторіальна кора-гіпокамп» спогадів, еволюціювали від механізмів, первинно призначених для обчислення просторових відношень між орієнтирами та відстежування рухів тіла тварини в локальному середовищі. А оскільки активне вивчення твариною середовища є передумовою для обчислення відстаней та калібрування відношень між зовнішніми орієнтирами, то рух є первинним джерелом здатності мозку як формувати послідовності просторових образів, так і запам'ятовувати ці послідовності. Тому механізми репрезентації мозком шляху в середовищі повинні бути схожими із механізмами, що використовуються для репрезентації послідовностей спогадів у пам'яті.[136]

На користь цієї гіпотези свідчить і те, що подібно до позиційно обумовлених послідовних розрядів нейронів вздовж лінійного шляху, послідовність довільних об'єктів в епізодичній пам'яті є одномірною.[142] Тому один і той самий механізм кодування може бути використаний для темпоральної інтеграції просторових позицій та епізодичних об'єктів.[143] Односпрямований зв'язок об'єктів в епізодичній пам'яті (схожий на зв'язок нейронів місця) спроможний пояснити два головні принципи довільного пригадування (англ. free recall): а) асиметрію, тобто міцність асоціацій спрямованих вперед порівняно із зворотно-спрямованими асоціаціями, та б) часову суміжність — коли згадування деякого об'єкту полегшується презентацією або спонтанним пригадуванням іншого об'єкту, що був близьким по часу до щойно пригадуваного об'єкту.[144][145]

Отже, притаманне ЕК та гіпокампу величезне різноманіття ортогональних (неперекривних та незалежних) репрезентативних просторових образів, породжуваних модульним відображенням простору, протягом еволюції ссавців заклало підґрунтя для зберігання незалежних образів для різного роду середовищ та форм досвіду, з якими тварина щодня стикається. Подібна суттєво збільшена репрезентативна здатність відображати та зберігати різноманітні деталі середовища може бути тим, що власне різнить мозок ссавців від мізків тих видів, у яких навігація в просторі ґрунтується на меншій кількості нейронних груп.[136][146]

Приклади глобальної реконфігурації та реконфігурації частоти нейронів місця в області CA3 гіпокампа

З часу відкриття grid-нейронів постало питання, чому в мозку тварин паралельно існують два способи репрезентації місця в просторі — гіпокамповий та енторіальний просторові коди. З одного боку, нейрони місця в гіпокампі репрезентують положення в просторі. В кожному місцезнаходженні щура активується лише невелика частка нейронів місця гіпокампа, тому, в принципі, група нейронів місця може бути використана для реконструкції положення щура в локальному середовищі.[141][147] З іншого боку, нейрони решітки в ЕК також репрезентують положення в просторі. І подібно до нейронів місця, в кожному місцезнаходженні щура лише невелика частина нейронів решітки є активною. Із достатньою варіацією в інтервалах та орієнтації решітки, група нейронів мЕК може, в принципі, бути використана для реконструкції положення щура в локальному середовищі.[35]

Навіщо мозку потрібні дві схожі, однаково ефективні і паралельно діючі системи позиціювання? Відповідь може бути дана на основі відмінності між нейронами місця та решітки, що найяскравіше проявляється в експериментах, де нейрони гіпокампа проявляють цілковиту реконфігурацію (англ. remapping) між середовищами або навіть між переживаннями в тому самому середовищі.[27][148] В таких випадках нейрони місця змінюють свою частоту розрядів систематично, тоді як нейрони решітки не проявляють жодних змін в частоті розрядів. При цьому положення поля нейрону місця не змінюється, а змінюється частота розрядів нейронів місця т. зв. «реконфігурація частоти». В інших випадках нейрони місця змінюють положення їх полів розрядів, т. зв. «глобальна реконфігурація».[149]

У випадках глобальної реконфігурації нейрони решітки, що належать до однакового модуля, можуть змінити фазу та орієнтацію решітки, але їхня відносна фаза залишається незмінною.[17] Також, тоді як протягом глобальної реконфігруації два прилеглі нейрони місця в одному середовищі не обов'язково залишаються прилеглими в іншому чи навіть можуть бути цілком замінені, то два нейрони решітки із малою фазовою різницею в одному середовищі зберігають її в іншому.[52] Тобто, grid-нейрони, що належать до одного модуля, на відміну від нейронів місця зберігають інформацію про відносну відстань.

1) Перебудова нейронів решітки в енторіальній корі (ЕК) протягом гіпокампової глобальної реконфігурації на сталому місці; 2) Перебудова полів решітки в ЕК протягом глобальної реконфігурації в гіпокампі між двома різними кімнатами

З цього випливає, що якщо нейрони місця можуть бути використані для визначення неперервності простору, то нейрони місця для цього не годяться. Це пов'язано з тим, що послідовність розрядів нейронів решітки репрезентує неперервність в просторі, тоді як подібна послідовність розрядів нейронів місця цього не може. Нейрони місця є специфічними для кожного середовища і тому просторова неперервність в одному середовищі не означає неперервність в іншому.[3]

Таким чином, енторіально-гіпокампова система має дві карти простору. Одна виражає метрику середовища незалежно від притаманної йому конфігурації орієнтирів (нейрони решітки), а інша карта складається із напів-ортогональних репрезентативних образів, що є унікальними для даного локального середовища (нейрони місця). Тобто, з одного боку, існує одна загальна карта простору, а з іншого — велика кількість карт для окремих просторів.[55]

Інше важливе питання впливу нейронів решіток на нейрони місця і навпаки полягає в тому, чи існує між їхніми відмінними нейронними кодами функціональний зв'язок.

З часу відкриття нейронів решітки виникло ряд обчислювальних моделей, які припускали, що нейрони місця виникають через трансформацію вхідних сигналів із нейронів решітки в ІІ і ІІІ шарах мЕК, які безпосередньо зв'язані з нейронами місця в гіпокампі. За аналогією з вибірковими до орієнтації нейронами, що постають через лінійну сумацію концентричних полів у візуальній корі,[150] було запропоновано і сконструйовано нейронні обчислювальні моделі, які показували, що нейрони місця також можуть виникати у спосіб схожий на перетворення Фур'є, через лінійну сумацію вихідних сигналів із нейронів решітки з фазою решітки, що перекривається, але відмінною орієнтацією,[2][14][92][115][151] і що поле розрядів гіпокампових нейронів місця проявлятиме масштабування дорсовентральної топографії, схожої на таку ж в мЕК.[51][62]

Запропоновані ранні математичні моделі трансформації нейронів решіток в поля нейронів місця визначили ряд суттєвих параметрів для побудови із множини полів решіток єдиного поля місця.[151] По-перше, для уникнення дублювання періодичності решіток в нейронах місця припускалось, що інтеграція сигналів решіток повинна включати невелику кількість частот решіток, оскільки тоді різні частоти взаємовиключаються й виникає єдиний нейронний пік місця в невеликому локальному середовищі. Ця ідея узгоджується з даними, що дорсальні поля місця гіпокампа зменшуються в розмірі після ураження вентральної та проміжної областей мЕК.[152] По-друге, для генерації багатоспрямованих полів місця в гіпокампі та усунення розрядів зайвих полів нейронів місця більшість моделей припускали інтеграцію вихідних сигналів від нейронів решіток з більш ніж однією орієнтацією решітки на кожен індивідуальний нейрон місця.[153][154]

І, по-третє, математичні моделі передбачали, що для формування єдиного місця розряду для нейронів гіпокампа необхідне вирівнювання в одну лінію просторових фаз нейронів решіток, що генерували це єдине поле місця.[151]

Поряд з тим, інші обчислювальні моделі припускають, що поля нейронів місця можуть виникати від не тільки від нейронів решіток, але і від будь-якого слабкого просторового вхідного сигналу — як періодичного, так і не періодичного — якщо локальний нейронний ланцюг в гіпокампі володіє механізмами для підсилення цього сигналу через рекурентні мережі або Хеббівську пластичність.[94][154][155][156]

Зокрема Хеббівські механізми навчання, застосовні до мереж з прямими зв'язками, можуть бути використані для вибору вхідних сигналів із тих нейронів решіток, що мають просторові фази, що перекриваються.[154][157]

Також поєднання точної темпоральної спайкової активності нейронів мЕК та гіпокампа із Хеббівською синаптичною пластичністю спроможне ще більше вдосконалити вибірковість нейронів місця.[55] Зокрема, темпоральний код розрядів нейронів решіток із можливим існуванням у них тета-фазової прецесії може забезпечити надійний механізм для відокремлення полів решіток з повним перекриттям від полів решіток з частковим перекриттям.[153] Нещодавнє відкриття незалежної від гіпокампа тета-фазової прецесії в нейронах решітки підтверджує ідею про фазове вирівнювання, запропоноване ранніми моделями перетворення полів решіток в поля нейронів місць.[48]

Третій тип моделей намагається пояснити перетворення періодичних полів розрядів нейронів решіток в нейрони місця використовуючи інгібування за типом зворотного зв'язку (англ. feedback inhibition) в межах групи нейронів місця.[94] У цій моделі корельовані вхідні сигнали решіток формують основу для активності нейронів місця в нових середовищах, які після того, які середовище стає знайомішим, уточнюються через механізми навчання. Розбивши в моделі зі зворотнім зв'язком групу нейронів решіток на просторові модулі таким чином, щоб решітки з різними інтервалами проектувались на нейрони місця, можна отримати надійний механізм для «глобальної реконфігурації» в гіпокампі, що підтверджує роль модульної організації решітки в ортогоналізації репрезентативних образів у гіпокампі.[27] Симуляція моделі чітко показала, як вхідні сигнали навіть лише з двох різних модулів решіток здатні призвести до суттєвої реконфігурації полів розрядів нейронів місця.[94]

Однак, розуміння взаємозв'язку між нейронами решітки та нейронами місця ще більш ускладнилось, коли було виявлено, що не тільки нейрони решітки, але й інші типи нейронів у мЕК відсилають сигнали до гіпокампу.[98] Особливими у цьому відношенні є сигнали із «нейронів границі» (англ. border cells), оскільки ще ранні моделі нейронів місця, до відкриття нейронів решітки, припускали, що паттерни розрядів цих нейронів можуть породжувати просторову вибірковість нейронів місця.[158][159] Вважалося, що нейрони місця отримують вхідні сигнали з кори поза гіпокампом від гіпотетичних «граничних векторних нейронів», чия активність повинна була виражати відстань та напрямок до певних границь локального середовища.[160] Наявні в мЕК «нейрони границі» є підмножиною таких граничних нейронів, але вони активізуються тільки на границі.

Нейронну пікову активність зі зростанням відстані від границь середовища було виявлено в підставці гіпокампа, але не серед нейронів мЕК, що проектують сигнали до гіпокампу.[45][161] Вплив нейронів границь в ЕК на формування поля нейронів місця узгоджується з даними про активізацію полів місця в гіпокампі біля кутів та стін локального середовища перебування тварини.[162] А оскільки нейрони границі мають риси дорослих нейронів з першого дня, коли щурята починають вивчати зовнішнє середовище,[163] вхідні до гіпокампа сигнали від цих нейронів можуть пояснити те, чому нейрони місця стають зрілими раніше від нейронів решітки, і чому вони, швидше за все, є від початку бодай частково вродженими,[116][117] всупереч моделі лінійної сумації для трансформації нейронів решітки в нейрони місця. З чого випливає, що нейрони границі відіграють суттєву роль у формуванні та керуванні нейронів місця в юних тварин, а нейрони решітки починають відігравати важливішу роль, коли тварини дорослішають, формуючи стійку метрику полів нейронів місця.

Ці дані підтримуються дослідженням активності нейронів місця у дорослих тварин, в яких нейрони місця зберігались, хоча періодичність полів решітки було порушено в результаті інактивації медіальної септальної області.[157] Хоча ці суперечливі дані частково можуть відображати складність реєстрації нейронів решіток і недоліки самих експериментів, оскільки паттерни решіток в юних щурят та дорослих із інактивованою септальною областю важко побачити через просторову нестабільність їхньої нейронної активності. Також можливо, що, незважаючи на меншу зрілість порівняно із нейронами місця, рудиментарної періодичності юних нейронів решітки, у поєднанні з Хеббівською пластичністю та фазовою прецесією, достатньо для того, щоб спонукати локальні розряди в нейронах місця.[164]

Проте не лише нейрони решітки впливають на нейрони місця, але й навпаки — активність нейронів місця визначає розряди полів решіток через прямі або непрямі зв'язки, навіть не зважаючи на те, що паттерни нейронів решітки зберігаються протягом перших хвилин після інактивації гіпокампа.[48] Адже хоча нейрони місця знаходяться нижче від нейронів решіток, вони також вище, оскільки нейрони області CA1 гіпокампа відсилають зворотні зв'язки до ЕК, як безпосередньо, так і через підставку гіпокампа (англ. subiculum).[135][165]

Специфічний зв'язок розрядів нейронів місця з контекстом та величезна ємність мережі нейронів гіпокампа відводять йому роль можливого місця зберігання асоціацій між інтегратором шляху та конкретними рисами локального середовища[14]. Через зворотній зв'язок в глибинні та поверхневі шари ЕК сигнали від нейронів місця в гіпокампі можуть оновлювати енторіальну інтеграцію шляху після накопичення помилок протягом руху тварини. А асоціації із зовнішніми орієнтирами, які зберігаються в гіпокампі, можуть також уможливлювати вирівнювання карт решіток від одного середовища до іншого, навіть коли точка відправлення тварини є іншою.[166]

Ключова роль зворотного зв'язку нейронів місця з гіпокампа у визначенні активності нейронів решітки підтверджується тим, що інактивація гіпокампа веде до втрати нейронами решітки їхніх гексагональних властивостей. Після відключення цілої мережі нейронів місця паттерни решітки ще кілька хвилин зберігаються, але тривала інактивація призводить до розмивання поля решіток і згодом до повної втрати їхньої гексагональної просторової структури.[167]

Зникнення гексагонального паттерну корелює зі спадом частоти розрядів нейронів решітки і узгоджується з ідеєю, що вони потребують зовнішніх збуджувальних сигналів для підтримки активності полів решітки та зворотніх зв'язків від гіпокампа для оновлення позиційних координат на основі специфічних карт середовища, які зберігаються в гіпокампі.[70][114]

• Michael E. Hasselmo (2012). How We Remember: Brain Mechanisms of Episodic Memory. MIT Press. ISBN 978-0-262-01635-3.
• Dori Derdikman and James J. Knierim, ред. (2014). Space,Time and Memory in the Hippocampal Formation. Springer Vienna. ISBN 978-3-7091-1291-5.
• John O'Keefe and Lynn Nadel (1978). The hippocampus as a cognitive map. Clarendon Press.
• A. David Redish (1999). Beyond the Cognitive Map: From Place Cells to Episodic Memory. MIT Press. с. 19–. ISBN 978-0-262-18194-5.
• Sheri J.Y. Mizumori, ред. (2008). Hippocampal Place Fields : Relevance to Learning and Memory: Relevance to Learning and Memory. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-804345-4.
• Rodrigo Quian Quiroga and Stefano Panzeri, ред. (2013). Principles of Neural Coding. CRC Press. ISBN 978-1-4398-5330-6.
• Per Andersen, Richard Morris, David Amaral, Tim Bliss, John O'Keefe, ред. (2006). The Hippocampus Book. Oxford University Press. с. 637–. ISBN 978-0-19-988013-3.
• Shintaro Funahashi (2009). Representation and Brain. Springer Science & Business Media. с. 228–. ISBN 978-4-431-73021-7.
• Lars-Anders Hansson, Susanne Akesson, ред. (2014). Animal Movement Across Scales. OUP Oxford. с. 176–. ISBN 978-0-19-166487-8.
• Sue Healy (1998). Spatial Representation in Animals. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-850007-0.
• Patricia E. Sharp, ред. (2001). The Neural Basis of Navigation: Evidence from Single Cell Recording. Springer Science & Business Media. с. 41–. ISBN 978-0-7923-7579-1.
• George Paxinos (2014). The Rat Nervous System. Academic Press. ISBN 978-0-08-092137-2.
• Charles Watson, George Paxinos, Luis Puelles (2011). The Mouse Nervous System. Academic Press. с. 15–. ISBN 978-0-08-091918-8.

• Казанович Я. Б., Мысин И. Е. Как животные ориентируются в пространстве? Клетки места и клетки решетки cтатя з журналу «Математическая биология и биоинформатика» Том 10, Випуск 1, Рік 2015
• Moser Edvard I., Kropff Emilio, Moser May-Britt (2008). Place Cells, Grid Cells, and the Brain's Spatial Representation System. Annual Review of Neuroscience 31 (1): 69–89. ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev.neuro.31.061307.090723.
• Barry Caswell & Bush Daniel (2012). From A to Z: a potential role for grid cells in spatial navigation. Neural Systems & Circuits 2 (1): 6. ISSN 2042-1001. doi:10.1186/2042-1001-2-6.
• Moser Edvard I., Moser May-Britt (2013). Grid Cells and Neural Coding in High-End Cortices. Neuron 80 (3): 765–774. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2013.09.043.
• Moser Edvard I. & Moser May-Britt (2008). A metric for space. Hippocampus 18 (12): 1142–1156. ISSN 10509631. doi:10.1002/hipo.20483.
• Giocomo Lisa M., Moser May-Britt & Moser Edvard I. (2011). Computational Models of Grid Cells. Neuron 71 (4): 589–603. ISSN 08966273. doi:10.1016/j.neuron.2011.07.023.
• Welinder Peter E., Burak Yoram, Fiete Ila R. (2008). Grid cells: The position code, neural network models of activity, and the problem of learning. Hippocampus 18 (12): 1283–1300. ISSN 10509631. doi:10.1002/hipo.20519.
• Derdikman Dori & Moser Edvard I. (2011). A Manifold of Spatial Maps in the Brain. с. 41–57. doi:10.1016/B978-0-12-385948-8.00004-9.
• Buzsáki =György and Moser Edvard I (2013). Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nature Neuroscience 16 (2): 130–138. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn.3304.
• Rowland David C. & Moser May-Britt (2014). From cortical modules to memories. Current Opinion in Neurobiology 24: 22–27. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2013.08.012.
• Moser Edvard I., Roudi Yasser, Witter Menno P., Kentros Clifford, Bonhoeffer Tobias, Moser May-Britt (2014). Grid cells and cortical representation. Nature Reviews Neuroscience 15 (7): 466–481. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn3766.
• McNaughton Bruce L., Battaglia Francesco P., Jensen Ole, Moser Edvard, Moser May-Britt (2006). Path integration and the neural basis of the 'cognitive map'. Nature Reviews Neuroscience 7 (8): 663–678. ISSN 1471-003X. doi:10.1038/nrn1932.
• Canto Cathrin B., Wouterlood Floris G., Witter Menno P. (2008). What Does the Anatomical Organization of the Entorhinal Cortex Tell Us?. Neural Plasticity 2008: 1–18. ISSN 2090-5904. doi:10.1155/2008/381243.
• Schmidt-Hieber C. & Hausser M. (2013). How to build a grid cell. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 369 (1635): 20120520–20120520. ISSN 0962-8436. doi:10.1098/rstb.2012.0520.
• Burak Yoram (2014). Spatial coding and attractor dynamics of grid cells in the entorhinal cortex. Current Opinion in Neurobiology 25: 169–175. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2014.01.013.
• Barry C. & Burgess N. (2014). Neural Mechanisms of Self-Location. Current Biology 24 (8): R330–R339. ISSN 09609822. doi:10.1016/j.cub.2014.02.049.
• Bush Daniel, Barry Caswell, Burgess Neil (2014). What do grid cells contribute to place cell firing?. Trends in Neurosciences 37 (3): 136–145. ISSN 01662236. doi:10.1016/j.tins.2013.12.003.
• Sasaki T., Leutgeb S., Leutgeb J.K. (2015). Spatial and memory circuits in the medial entorhinal cortex. Current Opinion in Neurobiology 32: 16–23. ISSN 09594388. doi:10.1016/j.conb.2014.10.008.
• Zilli Eric A. (2012). Models of Grid Cell Spatial Firing Published 2005–2011. Frontiers in Neural Circuits 6. ISSN 1662-5110. doi:10.3389/fncir.2012.00016.