Кумарин

Кумари́н (англ. coumarin), або 2Н-хромен-2он — ароматична органічна хімічна сполука з формулою C9H6O2.

Кумарин
Назва за IUPAC 2Н-хромен-2он
Інші назви 1-бензопіран-2-он
Ідентифікатори
Номер CAS 91-64-5
PubChem 323
Номер EINECS 202-086-7
DrugBank DB04665
KEGG D07751
ChEBI 28794
RTECS GN4200000
SMILES
O=C1C=Cc2ccccc2O1
InChI
1/C9H6O2/c10-9-6-5-7-3-1-2-4-8(7)11-9/h1-6H
Номер Бельштейна 383644
Номер Гмеліна 165222
Властивості
Молекулярна формула C9H6O2
Молярна маса 146,14 г/моль
Зовнішній вигляд кристали від безбарвних до білих
Запах приємний, нагадує ваніль
Густина 0.935 г/см3 (20° С)
Тпл 71° С
Розчинність (вода) 0.17 г/100 мл
Розчинність легкорозчинний у етерах, діетиловому етері, хлороформі, олії, піридині
розчинний в етанолі
Тиск насиченої пари 1.3 гПа (106° C)
Структура
Кристалічна структура орторомбічна
Небезпеки
ЛД50 293 мг/кг (щурі, орально)
ГГС піктограми
ГГС формулювання небезпек 302, 317, 373
ГГС запобіжних заходів 260, 261, 264, 270, 272, 280, 301+312, 302+352, 314, 321, 330, 333+313, 363, 501
NFPA 704
1
2
0
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Молекулу можна описати як молекулу бензолу з двома прилеглими атомами водню, заміненими лактоноподібним ланцюгом −(CH)=(CH)−(C=O)−O−, що утворює другий шестичленний гетероцикл, і ділить два атоми вуглецю з бензольним кільцем. Сполуку можна віднести до хімічного класу бензопіронів та розглядати як лактон.[1]

Кумарин — безбарвна кристалічна тверда речовина із солодкуватим запахом, що нагадує запах ванілі, та має гіркий смак.[1] Міститься в багатьох рослинах, де, ймовірно, служить хімічним захистом від хижаків. Споріднена з кумарином сполука, що інгібує синтез вітаміну К, використовується як рецептурний препарат варфарин — антикоагулянт — для інгібування утворення тромбів, тромбозу глибоких вен та легеневої емболії.[2]

Етимологія

Кумарин походить від coumarou, французького слова для бобів тонка. Слово тонка для бобів тонка взято з мови галібі (карибської групи), якою розмовляють вихідці з Французької Гвіани, звідки походить ця рослина. Стара назва роду, Coumarouna, була утворена від іншої назви дерева мовою тупі того ж регіону, kumarú.

Історія

Вперше кумарин був виділений із зерен тонки в 1820 році А. Фогелем із Мюнхена, який спочатку прийняв його за бензойну кислоту.[3][4]

Також у 1820 році Ніколя Жан Батист Гастон Гібур (1790—1867) із Франції самостійно виділив кумарин, але він зрозумів, що це не бензойна кислота.[5] У наступному нарисі, який він представив аптечному відділу Паризької медичної академії, Гібур назвав нову речовину кумарином.[6][7]

У 1835 р. французький фармацевт А. Гілльмет довів, що Фогель і Гібур виділили одну і ту ж речовину.[8] Вперше кумарин був синтезований в 1868 році англійським хіміком Вільямом Генрі Перкіном.[9]

Кумарин є невід'ємною частиною жанру парфумерії «фужер» із тих пір, як він уперше був використаний у «Fougère Royale» від Houbigant в 1882 році.[10]

Синтез

Кумарин може бути отриманий з допомогою ряду іменних реакцій. Реакція Перкіна між саліциловим альдегідом і оцтовим ангідридом є поширеним способом промислового синтезу кумарину:

Реакція Перкіна

Конденсація Пехмана забезпечує інший спосіб отримання кумарину та його похідних, як і ацилювання Костанецького, яке також може використовуватися для отримання хромонів.

У природі

Кумарин у природі міститься в багатьох рослинах, зокрема у високій концентрації в зернах тонка (Dipteryx odorata). Також зустрічається у пахучій траві (Anthoxanthum odoratum), підмареннику запашному (Galium odoratum), чаполочі пахучій (Hierochloe odorata) та буркуні (рід Melilotus), які названі так у зв'язку із запахом кумарину.

  • Пахуча трава звичайна (Anthoxanthum odoratum)
  • Буркун лікарський
  • Підмаренник запашний
  • Боби тонка як приправа

Інші рослини зі значним вмістом кумарину — це коричник китайський (не плутати зі справжньою корицею, Cinnamomum verum, та цейлонською корицею Cinnamomum zeylanicum, які містять мало кумарину),[11] ванільний лист (Carphephorus odoratissimus),[12] дивина (рід Verbascum), та багато видів вишневоцвітих (з роду Prunus).[13] Кумарин також міститься в екстрактах Justicia pectoralis.[14][15] Пов'язані сполуки знайдені в деяких, але не у всіх зразках роду Glycyrrhiza, в тому числі й у корені солодки.[16]

Кумарин у природі міститься також у багатьох їстівних рослинах, таких як полуниця, чорна смородина, абрикоси та вишня.[1]

Біологічна функція

Кумарин має властивість пригнічення апетиту, що може перешкоджати тваринам їсти рослини, що містять його. Хоча сполука має приємний солодкуватий запах, вона має гіркий смак, і тварини, як правило, уникають цього.[17]

Обмін речовин

Біосинтез кумарину в рослинах відбувається шляхом гідроксилювання, гліколізу та циклізації коричної кислоти. У людини фермент, кодований геном UGT1A8, має глюкуронідазну активність у багатьох субстратах, включаючи кумарини.[18]

Споріднені сполуки та похідні

Кумарин та його похідні вважаються фенілпропаноїдами.

Деякі похідні кумарину, що зустрічаються в природі, включають умбеліферон (7-гідроксикумарин), ескулетин (6,7-дигідроксикумарин), псорален та імператорин.

4-фенілкумарин є основою неофлавонів, різновидом неофлавоноїдів.

Сполуки, отримані з кумарину, також називають кумаринами або кумариноїдами; ця родина включає:

Кумарин перетворюється на природний антикоагулянтний дикумарол низкою видів грибів.[24] Це відбувається в результаті вироблення 4-гідроксикумарину, а потім (у присутності природного формальдегіду) в дісний антикоагулянт дикумарол, продукт ферментації та мікотоксин. Дикумарол відповідальний за хворобу, відому в історії як «хвороба солодкої конюшини» у худоби, яка їла запліснявілий силос із буркуну.[25] В рамках базових досліджень існують попередні докази, що кумарин має різну біологічну активність, включаючи, зокрема, протизапальні, протипухлинні, антибактеріальні та протигрибкові властивості.

Використання

Медицина

Варфарин — кумарин під торговою маркою Coumadin — лікарський засіб, що відпускається за рецептом і використовується як антикоагулянт для інгібування утворення тромбів, а також при терапії тромбозу глибоких вен та легеневій емболії.[2][26] Він може застосовуватися для запобігання повторному утворенню згустків крові від фібриляції передсердь, тромботичному інсульту та транзиторних ішемічних нападів .

Кумарини показали деякі докази біологічної активності та мають обмежене схвалення як фармацевтичні препарати для кількох медичних цілей, таких як лікування лімфедеми.[1][27] Похідні і кумарину, і індандіону підвищують виділення сечової кислоти із крові, ймовірно, перешкоджаючи нефронам у реабсорбції.[28]

Прекурсор родентицидів

Кумарин використовується у фармацевтичній промисловості як реагент-прекурсор у синтезі ряду синтетичних антикоагулянтів, подібних до дикумаролу .[1] 4-гідроксикумарини є різновидом антагоністів вітаміну К. Вони блокують регенерацію та переробку вітаміну К.[26] Ці хімічні речовини іноді також неправильно називають «кумадінами», а не 4-гідроксикумаринами. Деякі з 4-гідроксикумаринових антикоагулянтів класу хімічних речовин розроблені для того, щоб мати високу ефективність та тривалий час перебування в організмі, і вони спеціально використовуються як родентициди («щуряча отрута»). Смерть настає через кілька днів до двох тижнів, як правило, від внутрішнього крововиливу.

Лазерні барвники

Кумаринові барвники широко використовуються як посилювальні середовища в синьо-зелених регульованих фарбувальних лазерах.[29][30][31] Серед різних кумаринових лазерних барвників є кумарини 480, 490, 504, 521, 504T та 521T. Кумаринові тетраметилові лазерні барвники пропонують широку перестроюваність і високий коефіцієнт посилення лазером[32][33], також їх використовують як активне середовище в когерентних випромінювачах OLED[34] та як сенсибілізатор у старих фотоелектричних технологіях.[35]

Парфуми та ароматизатори

Кумарин часто міститься у штучних замінниках ванілі, незважаючи на те, що він був заборонений як харчова добавка в багатьох країнах із середини 20 століття. Він все ще використовується як законний ароматизатор у милі, гумових виробах та тютюновій промисловості[1] особливо для солодкого люлькового тютюну та деяких алкогольних напоїв.

Токсичність

Кумарин є помірно токсичним для печінки та нирок із середньою летальною дозою (LD 50) 293 мг/кг, що є низьким значенням порівняно із спорідненими сполуками. Будучи лише дещо небезпечним для людини, кумарин є сильним гепатотоксином для щурів, проте меншою мірою для мишей. Гризуни метаболізують його здебільшого до епоксиду 3,4-кумарину, токсичної, нестійкої сполуки, яка при подальшому диференційному метаболізмі може спричинити рак печінки у щурів та пухлини легенів у мишей.[36][37] Люди метаболізують його переважно до 7-гідроксикумарину, сполуки з меншою токсичністю. Німецький федеральний інститут оцінки ризиків встановив допустимий добовий прийом (TDI) 0,1 мг кумарину на кг маси тіла, але також повідомляє, що більш високе споживання протягом короткого часу не є небезпечним.[38] Адміністрація охорони праці (OSHA) США не класифікує кумарин як канцероген для людей.[39]

Європейські агентства охорони здоров'я застерігають від споживання великої кількості коричника, одного із чотирьох основних видів кориці, через вміст кумарину.[40][41] За даними Німецького федерального інституту з оцінки ризиків (BFR), 1 кг порошку кориці (китайскього коричника) містить приблизно 2,1-4,4 г кумарину.[42] Одна чайна ложка порошку кориці з коричника містить від 5,8 до 12,1 мг кумарину, що може бути вищим допустимого добового значення споживання для менших осіб. Однак BFR лише застерігає від високого щоденного споживання продуктів, що містять кумарин. У його звіті конкретно зазначено, що цейлонська кориця (Cinnamomum verum) містить «навряд чи будь-який» кумарин.

Європейський Регламент (ЄС) № 1334/2008 описує такі граничні норми для кумарину: 50 мг/кг у традиційних та/або сезонних хлібобулочних виробах, що містять посилання на корицю на маркуванні, 20 мг/кг у кашах для сніданку, включаючи мюслі, 15 мг/кг у дрібних хлібобулочних виробах, за винятком традиційних та/або сезонних хлібобулочних виробів, що містять посилання на корицю на маркуванні, та 5 мг/кг у десертах.

Дослідження Датської ветеринарної та харчової адміністрації у 2013 році показало, що хлібобулочні вироби, що характеризуються як вишукані хлібобулочні вироби, перевищують європейську межу (15 мг/кг) у майже у 50 % випадків.[43]

Кумарин був заборонений як харчова добавка в США у 1954 році, значною мірою через гепатотоксичність для гризунів.[44] В даний час кумарин входить до списку Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) США серед «Речовин, які зазвичай заборонені від прямого додавання або використання як їжа для людини»[45][46] але деякі природні добавки, що містять кумарин, дозволениі «лише в алкогольних напоях».[47] В Європі популярними прикладами таких напоїв є Maiwein (біле вино з підмаренником) та Zubrówka, горілка зі смаком чаполочі пахучої.

Кумарин підпадає під обмеження щодо його використання в парфумерії[48] оскільки деякі люди можуть бути чутливими до нього, однак докази того, що кумарин може спричинити алергічну реакцію у людей, є суперечливими.[49]

Незначна неврологічна дисфункція була виявлена у дітей, які під час вагітності зазнавали дії антикоагулянтів аценокумарол або фенпрокумон. Групу з 306 дітей тестували у віці 7–15 років для визначення незначних неврологічних ефектів від впливу антикоагулянтів. Результати показали залежність доза-реакція між експозицією антикоагулянтів та незначними неврологічними дисфункціями. Загалом, у дітей, які зазнали дії антикоагулянтів, які спільно називають «кумаринами», спостерігалося збільшення незначних неврологічних дисфункцій на 1,9 (90 %). На закінчення дослідники заявили: «Результати свідчать про те, що кумарини впливають на розвиток мозку, що може призвести до легких неврологічних дисфункцій у дітей шкільного віку».[50]

Присутність кумарину в сигаретному тютюні змусила керівника компанії Brown & Williamson[51] доктора Джеффрі Віганда зв'язатися з телеканалом CBS 60 хвилин у 1995 році, заявивши, що у тютюні є «форма отрути для щурів». Він вважав, що з точки зору хіміка кумарин є «безпосереднім прекурсором» родентициду кумадину. Пізніше доктор Віганд заявив, що сам кумарин небезпечний, зазначивши, що FDA заборонила його додавання в їжу для людей в 1954 році[52] Згідно зі своїми пізнішими свідченнями, він неодноразово класифікував кумарин як «специфічний для легенів канцероген».[53] У Німеччині кумарин заборонений як добавка до тютюну.

Алкогольні напої, що продаються в Європейському Союзі, не можуть мати більше 10 мг/л кумарину за законом.[54]

Примітки
  1. Coumarin. PubChem, National Library of Medicine, US National Institutes of Health. 4 квітня 2019. Процитовано 13 квітня 2019.
  2. Coumarins and indandiones. Drugs.com. 2016. Процитовано 24 грудня 2016.
  3. Vogel, A. (1820). Darstellung von Benzoesäure aus der Tonka-Bohne und aus den Meliloten- oder Steinklee-Blumen [Preparation of benzoic acid from tonka beans and from the flowers of melilot or sweet clover]. Annalen der Physik (нім.) 64 (2): 161–166. Bibcode:1820AnP....64..161V. doi:10.1002/andp.18200640205.
  4. Vogel, A. (1820). De l'existence de l'acide benzoïque dans la fève de tonka et dans les fleurs de mélilot [On the existence of benzoic acid in the tonka bean and in the flowers of melilot]. Journal de Pharmacie (фр.) 6: 305–309.
  5. Guibourt, N. J. B. G. (1820). Histoire Abrégée des Drogues Simples [Abridged History of Simple Drugs] (фр.) 2. Paris: L. Colas. с. 160–161.
  6. Societe du Pharmacie de Paris. Journal de Chimie Médicale, de Pharmacie et de Toxicologie 1: 303. 1825. «... plus récemment, dans un essai de nomenclature chimique, lu à la section de Pharmacie de l'Académie royale de Médecine, il l'a désignée sous le nom de coumarine, tiré du nom du végétal coumarouna odorata ... [... more recently, in an essay on chemical nomenclature, [which was] read to the pharmacy section of the Royal Academy of Medicine, he [Guibourt] designated it by the name "coumarine," derived from the name of the vegetable Coumarouna odorata ...]»
  7. Guibourt, N. J. B. G. (1869). Histoire Naturelle des Drogues Simples (вид. 6th). Paris: J. B. Baillière et fils. с. 377. «... la matière cristalline de la fève tonka (matière que j'ai nommée coumarine) ... [... the crystalline matter of the tonka bean (matter that I named coumarine ...]»
  8. Guillemette, A. (1835). Recherches sur la matière cristalline du mélilot [Research into the crystalline material of melilot]. Journal de Pharmacie 21: 172–178.
  9. Perkin, W. H. (1868). On the artificial production of coumarin and formation of its homologues. Journal of the Chemical Society 21: 53–63. doi:10.1039/js8682100053.
  10. Olfactory Groups - Aromatic Fougere. fragrantica.com. Процитовано 13 листопада 2020.
  11. Wang, Yan-Hong; Avula, Bharathi; Nanayakkara, N. P. Dhammika; Zhao, Jianping; Khan, Ikhlas A. (2013). Cassia Cinnamon as a Source of Coumarin in Cinnamon-Flavored Food and Food Supplements in the United States. Journal of Agricultural and Food Chemistry 61 (18): 4470–4476. PMID 23627682. doi:10.1021/jf4005862.
  12. Khan, Ikhlas A.; Ehab, Abourashed A. (2010). Leung's Encyclopedia of Common Natural Ingredients Used in Food, Drugs, and Cosmetics. Hoboken, NJ USA: John Wiley & Sons. с. 240–242. ISBN 978-9881607416. Процитовано 21 вересня 2020.
  13. Ieri, Francesca; Pinelli, Patrizia; Romani, Annalisa (2012). Simultaneous determination of anthocyanins, coumarins and phenolic acids in fruits, kernels and liqueur of Prunus mahaleb L. Food Chemistry 135 (4): 2157–2162. PMID 22980784. doi:10.1016/j.foodchem.2012.07.083. Проігноровано невідомий параметр |hdl-access= (довідка)
  14. Leal, L. K. A. M.; Ferreira, A. A. G.; Bezerra, G. A.; Matos, F. J. A.; Viana, G. S. B. (May 2000). Antinociceptive, anti-inflammatory and bronchodilator activities of Brazilian medicinal plants containing coumarin: a comparative study. Journal of Ethnopharmacology 70 (2): 151–159. ISSN 0378-8741. PMID 10771205. doi:10.1016/S0378-8741(99)00165-8.
  15. Lino, C. S.; Taveira, M. L.; Viana, G. S. B.; Matos, F. J. A. (1997). Analgesic and antiinflammatory activities of Justicia pectoralis Jacq. and its main constituents: coumarin and umbelliferone. Phytotherapy Research 11 (3): 211–215. doi:10.1002/(SICI)1099-1573(199705)11:3<211::AID-PTR72>3.0.CO;2-W. Архів оригіналу за 5 січня 2013. Процитовано 26 червня 2010.
  16. Hatano, T. (1991). Phenolic constituents of licorice. IV. Correlation of phenolic constituents and licorice specimens from various sources, and inhibitory effects of.... Yakugaku Zasshi 111 (6): 311–21. PMID 1941536. doi:10.1248/yakushi1947.111.6_311.
  17. Link, K. P. (1 січня 1959). The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation 19 (1): 97–107. PMID 13619027. doi:10.1161/01.CIR.19.1.97.
  18. Ritter, J. K. (Mar 1992). A novel complex locus UGT1 encodes human bilirubin, phenol, and other UDP-glucuronosyltransferase isozymes with identical carboxyl termini. J. Biol. Chem. 267 (5): 3257–3261. PMID 1339448. doi:10.1016/S0021-9258(19)50724-4.
  19. International Programme on Chemical Safety. Brodifacoum (pesticide data sheet). Архів оригіналу за 9 грудня 2006. Процитовано 14 грудня 2006.
  20. Laposata, M; Van Cott, E. M.; Lev, M. H. (2007). Case 1-2007—A 40-Year-Old Woman with Epistaxis, Hematemesis, and Altered Mental Status. New England Journal of Medicine 356 (2): 174–82. PMID 17215536. doi:10.1056/NEJMcpc069032.
  21. International Programme on Chemical Safety. Bromadiolone (pesticide data sheet). Архів оригіналу за 21 грудня 2006. Процитовано 14 грудня 2006.
  22. International Programme on Chemical Safety. Difenacoum (health and safety guide). Процитовано 14 грудня 2006.
  23. Syah, Y. M. (2009). A modified oligostilbenoid, diptoindonesin C, from Shorea pinanga Scheff. Natural Product Research 23 (7): 591–594. PMID 19401910. doi:10.1080/14786410600761235.
  24. Venugopala, K. N.; Rashmi, V; Odhav, B (2013). Review on Natural Coumarin Lead Compounds for Their Pharmacological Activity. BioMed Research International 2013: 1–14. PMC 3622347. PMID 23586066. doi:10.1155/2013/963248.
  25. Bye, A.; King, H. K. (1970). The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117 (2): 237–45. PMC 1178855. PMID 4192639. doi:10.1042/bj1170237.
  26. Warfarin. Drugs.com. 7 березня 2019. Процитовано 13 квітня 2019.
  27. Farinola, N.; Piller, N. (1 червня 2005). Pharmacogenomics: Its role in re-establishing coumarin as treatment for lymphedema. Lymphatic Research and Biology 3 (2): 81–86. PMID 16000056. doi:10.1089/lrb.2005.3.81.
  28. Christensen, Flemming (12 січня 1964). Uricosuric Effect of Dicoumarol. Acta Medica Scandinavica 175 (4): 461–468. ISSN 0954-6820. PMID 14149651. doi:10.1111/j.0954-6820.1964.tb00594.x.
  29. Schäfer, F. P., ред. (1990). Dye Lasers (вид. 3rd). Berlin: Springer-Verlag.[ISBN відсутній]
  30. Duarte, F. J.; Hillman, L. W., ред. (1990). Dye Laser Principles. New York: Academic.[ISBN відсутній]
  31. Duarte, F. J. (2003). Appendix of Laser Dyes. Tunable Laser Optics. New York: Elsevier-Academic.[ISBN відсутній]
  32. Chen, C. H.; Fox, J. L.; Duarte, F. J. (1988). Lasing characteristics of new-coumarin-analog dyes: broadband and narrow-linewidth performance. Appl. Opt. 27 (3): 443–445. Bibcode:1988ApOpt..27..443C. PMID 20523615. doi:10.1364/ao.27.000443.
  33. Duarte, F. J.; Liao, L. S.; Vaeth, K. M.; Miller, A. M. (2006). Widely tunable laser emission using the coumarin 545 tetramethyl dye as gain medium. J. Opt. A 8 (2): 172–174. Bibcode:2006JOptA...8..172D. doi:10.1088/1464-4258/8/2/010.
  34. Duarte, F. J.; Liao, L. S.; Vaeth, K. M. (2005). Coherence characteristics of electrically excited tandem organic light-emitting diodes. Opt. Lett. 30 (22): 3072–3074. Bibcode:2005OptL...30.3072D. PMID 16315725. doi:10.1364/ol.30.003072.
  36. Vassallo, J. D. (2004). Metabolic detoxification determines species differences in coumarin-induced hepatotoxicity. Toxicological Sciences 80 (2): 249–57. PMID 15141102. doi:10.1093/toxsci/kfh162.
  37. Born, S. L. (2003). Comparative metabolism and kinetics of coumarin in mice and rats. Food and Chemical Toxicology 41 (2): 247–58. PMID 12480300. doi:10.1016/s0278-6915(02)00227-2.
  38. Frequently Asked Questions about coumarin in cinnamon and other foods. The German Federal Institute for Risk Assessment. 30 жовтня 2006. Архів оригіналу за 19 квітня 2009.
  39. Chemical Sampling Information – Coumarin. Osha.gov. Процитовано 30 грудня 2015.
  40. Cassia cinnamon with high coumarin contents to be consumed in moderation - BfR. Bfr.bund.de. Процитовано 30 грудня 2015.
  41. German Christmas Cookies Pose Health Danger. NPR.org. 25 грудня 2006. Процитовано 30 грудня 2015.
  42. High daily intakes of cinnamon: Health risk cannot be ruled out. BfR Health Assessment No. 044/2006, 18 August 2006. bund.de. Процитовано 28 березня 2018.
  43. Ballin, Nicolai Z.; Sørensen, Ann T. (April 2014). Coumarin content in cinnamon containing food products on the Danish market. Food Control 38 (2014): 198–203. doi:10.1016/j.foodcont.2013.10.014.
  44. Marles, R. J. (1986). Coumarin in vanilla extracts: Its detection and significance. Economic Botany 41 (1): 41–47. doi:10.1007/BF02859345.
  45. Food and Drugs. Access.gpo.gov. Архів оригіналу за 5 February 2012. Процитовано 30 грудня 2015.
  47. Food and Drugs. Access.gpo.gov. Архів оригіналу за 5 February 2012. Процитовано 30 грудня 2015.
  48. Archived copy. Архів оригіналу за 6 січня 2012. Процитовано 19 липня 2012.
  49. Cropwatch Claims Victory Regarding "26 Allergens" Legislation : Modified from article originally written for Aromaconnection, Feb 2008. Leffingwell.com. Процитовано 2 грудня 2018.
  50. Wessling, J. (2001). Neurological outcome in school-age children after in utero exposure to coumarins. Early Human Development 63 (2): 83–95. PMID 11408097. doi:10.1016/S0378-3782(01)00140-2.
  51. Jeffrey Wigand : Jeffrey Wigand on 60 Minutes. Jeffreywigand.com. Процитовано 30 грудня 2015.
  52. Tobacco On Trial. Tobacco-on-trial.com. Процитовано 30 грудня 2015.
  53. Industry Documents Library. Legacy.library.ucsf.edu. Процитовано 2 грудня 2018.
  54. Wang, YH; Avula, B.; Zhao, J.; Smillie, TJ; Nanayakkara, NPD; Khan, IA (2010). Characterization and Distribution of Coumarin, Cinnamaldehyde and Related Compounds in Cinnamomum spp. by UPLC-UV/MS Combined with PCA. Planta Medica 76 (5). doi:10.1055/s-0030-1251793.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.